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gpk SONDERAUSGABE GESELLSCHAFTSPOLITISCHE KOMMENTARE Nr. 3/07 – September 2007 – Seite 30 oder M. Hodgkin Stadium IV b (Pincus 1994). Auch hier ist ein direkter Bezug zum Funktionsstatus festzustellen, parallel zu dessen Verschlechterung nimmt die Mortalität zu. Die SMR erreicht bei Patienten mit einem HAQ > 1.8 einen Maximalwert von 5.7, d.h. Patienten mit dieser massiven Funktionseinschränkung weisen gegenüber der Normalbevölkerung eine fast sechsfach erhöhte Mortalität auf (Wolfe 1994). Die wichtigste Todesursache für RA-Patienten ist nach neueren Erkenntnissen die deutlich gesteigerte kardiovaskuläre Komorbidität. So ist z.B. bei seropositiven RA-Patienten das Risiko für plötzlichen Herztod mehr als doppelt so hoch als in der Normalbevölkerung (Maradit- Kremers 2005). Klinische Wirksamkeit der TNF-Inhibitoren im Vergleich zu traditionellen Basistherapeutika Drei TNF-alpha-Hemmstoffe stehen seit einigen Jahren für die Behandlung der RA zur Verfügung, ihre wesentlichen Eigenschaften sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit sind diese drei Wirkstoffe ähnlich zu beurteilen. Generell bedeutete die Einführung der TNF-Blocker ein neues Zeitalter für die Behandelbarkeit der RA und anderer rheumatischer Systemerkrankungen wie der ankylosierenden Spondylitis (Morbus Bechterew). Lag das Therapieziel früher in der Epoche der klassischen Basistherapeutika, z.B. Goldpräparate, darin, den fortschreitend-zerstörerischen Verlauf zu bremsen, so ist heute bei rechtzeitig erkannter Diagnose und frühzeitig begonnener adäquater Therapie die komplette Remission das Ziel. Hierunter ist einerseits das Fehlen klinischer Symptome, des Weiteren aber auch die komplette Verhinderung von Destruktionen und ein intakter Funktionsstatus zu verstehen. Tabelle 1: Derzeit zugelassene TNF-Inhibitoren und ihre Eigenschaften Auch mit herkömmlichen modernen Basistherapeutika, die nach den gültigen Therapieempfehlungen (Manger 2007) nach wie vor die Ersttherapie der gesicherten RA darstellen, ist diese Remission in einem kleineren Teil der Fälle erreichbar. Mit Methotrexat (Mtx), welches heute in der Regel als erstes Basistherapeutikum zum Einsatz kommt, kann bei früher RA in bis zu 40 Prozent der Fälle eine Remission erreicht werden (Goekoop-Ruitermans 2005). Dieser Anteil kann durch die Verwendung einer Kombinationstherapie mehrerer Basistherapeutika nochmals gesteigert werden (Grigor 2004), dieser nächste Schritt ist auch in den Therapieempfehlungen für den Normalfall vorgesehen. Es verbleibt dann jedoch ein beträchtlicher Anteil an Patienten, welche mit dieser Strategie nicht ausreichend einzustellen sind. TNF-Blocker sind – insbesondere bei Einsatz in Kombination mit Mtx – in der Lage, den Anteil der Patienten in Remission erheblich zu vergrößern und bei den meisten übrigen Patienten zumindest eine befriedigende Einstellung zu bewirken, so dass letztlich nur ein kleiner Rest mit hoher Krankheitsaktivität verbleibt. In zahlreichen kontrollierten Studien konnte gezeigt werden, dass etwa doppelt so viele Patienten mit früher RA unter der Kombination TNF-Blocker + Mtx eine Remission erreichen wie in der jeweiligen Kontrollgruppe unter Placebo+Mtx. Abbildung 1 (S. 31) zeigt als typisches Beispiel die Ergebnisse der PRE- MIER-Studie mit Adalimumab+Mtx (Breedveld 2006). Zu einem ähnlichen Ergebnis kommt auch eine Auswertung von in der rheumatologischen Praxis behandelten Patienten (deutsches TNF-Blocker-Register RABBITT), Patienten unter TNF-Blocker besaßen hier eine doppelt so große Chance auf Remission wie Patienten unter Basistherapie (Listing 2006). Wirkstoff Typ Verabreichung Häufigkeit Adalimumab Vollhumaner monoklonaler Antikörper subkutan alle 2 Wochen Etanercept lösliches Rezeptorfusionsprotein subkutan 1–2 x wöchentlich Infliximab Chimärer monoklonaler i.v.- Infusion nach Aufsättigung Antikörper (enthält auch Mausproteine) alle 8 Wochen* * Häufigere Gabe (z. B. alle 6 Wochen) bei ungenügender Wirksamkeit möglich
gpk SONDERAUSGABE GESELLSCHAFTSPOLITISCHE KOMMENTARE Nr. 3/07 – September 2007 – Seite 31 Abb. 1: PREMIER-Studie – Placebo + Mtx vs. Adalimumab+Mtx bei früher RA – Anteil der Patienten in Remission % 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Remiss. % 1 Jr. Remiss. % 2 Jr. 799 Patienten mit hoher Krankheitsaktivität, ØKrankheitsdauer 0.7 Jahre Besonders eindrucksvoll stellt sich der Unterschied zwischen den Fähigkeiten der Basistherapeutika und den TNF-Blocker bei der Verhinderung von fortschreitenden Zerstörungen dar, die im Röntgenstatus erfasst werden. In allen kontrollierten Studien, bei denen diese Zielgröße untersucht wurde, zeigte sich, dass nur die Kombination TNF-Blocker+Mtx eine komplette Blockierung der krankheitstypischen Progression knöcherner Zerstörungen bewirkte. Auch hier liefert die mit Adalimumab durchgeführte PREMIER- Studie ein typisches Beispiel (Abbildung 2, S. 32). Ein interessanter Nebenaspekt: Auch bei Patienten mit nicht so gutem klinischem Ansprechen auf die Kombination ist vielfach diese Blockierung von Zerstörungen zu beobachten. Die oben beschriebene krankheitstypisch gesteigerte Mortalität wie auch ihre wichtigste Ursache, die kardiovaskuläre Comorbidität, werden durch den Einsatz von TNF-Blockern ebenfalls in dramatischer Weise reduziert. So konnte in einer amerikanischen Langzeit-Kohortenstudie mit fast 20.000 Patienten gezeigt werden, dass die mit TNF-Blocker + Mtx behandelten Patienten eine Reduzierung des relativen Risikos (RR) für Todesfall auf 0.65 im Vergleich zu Patienten unter Basistherapie (RR 1.0) aufwiesen (Michaud 2005). Das Herzinfarkt-Risiko für RA-Patienten war in eine kürzlich auf dem europäischen Rheumatologie-Kongress vorgestellten Fall-Kontroll-Studie mit mehr als Mtx Mtx+Ada 19.000 Patienten für die Patienten unter TNF-Blocker + Mtx im Vergleich zur Mtx-Monotherapie-Gruppe auf ein Fünftel reduziert (Singh 2007). Zu ähnlichen Resultaten kommt eine in Schweden durchgeführte Vergleichsstudie zwischen zwei Kohorten unter Basistherapie bzw. TNF-Blocker (Jacobsson 2005): Hier lag die Rate akuter kardiovaskulärer Ereignisse in der Basistherapie-Gruppe bei 35.4, in der TNF-Blocker- Gruppe bei 14.0 pro 1.000 Patientenjahre. Steigerung der Arbeitsproduktivität und weitere Einsparmöglichkeiten durch TNF-Blocker Rechnerisch lassen sich Einsparpotentiale durch effektivere Therapiemaßnahmen am Beispiel reduzierter Krankenhauskosten und verbesserter Arbeitsproduktivität besonders gut darstellen. Insbesondere letztere Größe wurde in jüngster Zeit in einigen Studien intensiv untersucht. Hierunter ist mit der soeben auf dem europäischen Rheumatologie-Kongress vorgestellten PROWD-Studie erstmals eine Untersuchung, bei der Arbeitsplatz-Verlust der primäre Endpunkt war (Bejarano 2007). Kontrolliert wurde hier der Verlauf der Arbeitsproduktivität über 56 Wochen bei 148 Patienten in den beiden Behandlungsgruppen Mtx + Adalimumab und Mtx + Placebo verglichen. Der Anteil der Patienten mit Arbeitsplatzverlust lag in der Mtx-Gruppe mit 39,7 Prozent mehr als doppelt so hoch als in der
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