Versuche zur Synthese von Fagomin-Analoga

I. Einleitung 5I.1.1 1-AZAZUCKER 2 ALS GLYCOSIDASE-INHIBITORENBols et al. postulierte in Analogieschluß zu einer von Reymond et al. publizierten AntikörperkatalysiertenHydrolyse als erster, 46 daß Zuckermoleküle, in denen das Ringsauerstoffatomdurch einen Kohlenstoffatom und die Position des anomeren Zentrums durch einStickstoffatom ersetzt ist, besonders starke Inhibitoren sind. Zur Überprüfung seinerVermutung synthetisierte seine Arbeitsgruppe 1994 den ersten 1-Azazucker – Isofagomin3. 47 , 48Ausgehend vom Epoxid 1, das in vier Reaktionsschritten aus Levoglucosan hergestelltwird, kann in vier weiteren Reaktionsstufen das Glucose-Derivat 2 synthetisiert werden. Dieabschließenden Schritte zu Darstellung des Glucosidase-Inhibitors 3 verlaufen mit wenigerguten Ausbeuten. Die Zielverbindung 3, die in Anlehnung an Fagomin als Isofagominbezeichnet wurde, gilt bislang als der beste β-Glucosidase-Inhibitor!OBnOOOBnOHOOHHOOOHHOHOOHNHIsofagominKi = 0.11 µM1 2 3Abbildung I-4: Synthese von Isofagomin 3 nach Bols et al.Aufgrund dieses Ergebnisses wird die Hypothese, daß sich Atome bzw. Gruppen amanomeren Zentrum, die in der Lage sindOHOHpositive Ladungen zu stabilisieren,HO OHOgünstig auf die Effizienz des InhibitorsNHHO2HOOHauswirken, eindrucksvoll untermauert.Gleichzeitig impliziert diese Bestätigung auch, daß protonierte 1-Azazucker eine strukturelleund elektronische Ähnlichkeit mit der postulierten Zwischenstufe D-II bzw. mit demÜbergangszustand C-β aufweisen.2 Der Begriff wurde von M. Bols eingeführt, um Zuckeranaloga die das anomeren Kohlenstoff-Atom durch einStickstoffatom ersetzt haben, zu beschreiben. Es werden auch die Begriffe Isofagomin-Analoga (M. Bols) oder 1-N-Iminozucker (Y. Ichikawa) für die neue Klasse von Inhibitoren verwendet.