Versuche zur Synthese von Fagomin-Analoga

II. Durchführung 13Cycloaddition mit achiralen wie auch chiralen Nitroso-Dienophilen wurde in zahlreichenNaturstoffsynthesen (Pyrrolidine, 73 Piperidine, 74 Indolizidine, 75 Pyrrolizidine, 76Aminocyclitole, 77 Aminosäuren, 78 Tabtoxin- und Tabtoxinin-β-Lactame, 79 , 80FR 900482, 81Mitomycin K 82 , Lycoricidin 83 ) eindrucksvoll als entscheidender Schlüsselschritt eingesetzt.Das in den zahlreichen Beispielen dokumentierte Potential der Hetero-Cycloaddition läßt dieangestrebte Strategie als geeignetes Synthesekonzept erscheinen.II.1.2 AUSWAHL UND SYNTHESE DER EDUKTE ZUR HETERO-DIELS-ALDER-REAKTIONFür eine erfolgreiche Synthese der chiralen 1,2-Oxazin-Vorstufe I via einer Hetero-Cycloaddition muß nicht nur die Regioselektivität und Reaktivität der Reaktion gesteuertwerden, sondern auch ein chirale Information tragendes Nitroso-Dienophil Verwendungfinden. Die Umsetzungen von chiralen Dienen mit NO-Dienophilen führen, wie die wenigenin der Literatur bekannten Beispiele zeigen, zu geringen Enantio- bzw.Diastereoselektivitäten. 73a , 84 , 85 , 86OORO+NR*5HOMO LUMO19 20Abbildung II-2: Betrachtung derAtomorbitalkoeffizienten.Die Regioselektivität einer Cycloaddition wirddurch den Bindungsschluß zwischen dem Atomdes Diens und dem Atom des Dienophils mit dengrößten Orbitalkoeffizienten bestimmt. 87 , 88 , 89EinVergleich mit Literaturdaten 90 ähnlicherVerbindungen zeigt, daß das HOMO derPentadiencarbonsäure-Derivaten 19 (mit R = H,Me, Et) an der 5-Position den größtenAtomorbitalkoeffizienten besitzt. Um zuCycloaddukten der gewünschten Regiochemie zu gelangen, müssen demnach Dienophileeingesetzt werden, die im LUMO am Stickstoffatom die größte Elektronendichte aufweisen(Abbildung II-2).Die Reaktivität einer Diels-Alder-Reaktion steht in Korrelation mit der Energiedifferenzzwischen dem HOMO(Dien) und LUMO(Dienophil). 87 Häufig in Hetero-DA-Reaktionenverwendete Nitroso-Dienophile sind in Abbildung II-3 zusammengefaßt. 91,92 Dieseeingesetzten Dienophile weisen eine hohe Reaktivität auf, da sie meist an einemelektronenziehenden Rest gebunden sind, der die Energie des LUMOs herabsetzt.