Versuche zur Synthese von Fagomin-Analoga

II. Durchführung 26und in einer 23proz. Ausbeute isoliert werden. Eine Trennung mittels präparativer HPLCführte zu einer 31proz. Ausbeute des diastereomerenreinen Diols 46, wohingegen das Diol 47nur in einer Ausbeute von 14 % und einem Diastereomerenverhältnis von 4 zu 1 erhaltenwird. Die Trennmethode ist neben der geringen Ausbeute durch die Trennkapazität limitiert.Die durch große Anstrengung erarbeitete Diastereomerentrennung bedeutet jedoch dieerfolgreiche Synthese des geschützten, potentiellen Glycuronidase-Inhibitors 46 indiastereomerenreiner Form.II.1.5.3 EntschützungDie abschließende Entschützung des Diols 46 sollte durch saure Katalyse mittelsIonenaustauscher in einem THF/Wasser-Gemisch, das 36 Stunden unter Rückfuß kocht,realisiert werden. Bei der Optimierung dieses Verfahrens stellte sich als ungünstig heraus, daßbei einigen Versuchen die Esterfunktion nach der ermittelten Zeit nicht vollständighydrolysiert war (5 - 12 % des Methylesters werden in einigen Fällen beobachtet). Durch dieEntwicklung eines Entschützungsverfahrens, das die sukzessive Entfernung derSchutzgruppen erlaubt, konnte das Problem gelöst werden. Die Umsetzung des Diols mitAcetylchlorid und Methanol – es wird unter diesen Bedingungen selektiv die N-tert-Butoxycarbonylfunktion abgespalten – und anschließender basischer Hydrolyse desMethylesters führt zu der freien Oxazin-Glycuronsäure 44, die erstmalig synthetisiert wurde.Der potentielle Inhibitor 44 leitet sich von L-Alluronsäure bzw. L-Altruronsäure ab.Der Ester 52 ist eine wichtige Vorstufe zur Synthese von Glycuronidase-Inhibitoren, da diedem anomeren Zentrum entsprechende Position eine freie Verknüpfungsstelle hat. DieVerwendung dieser Position zur Einführung von Seitenketten eröffnet einen elegantenSyntheseweg zur Darstellung von weiteren potentiellen Inhibitoren. Der Zugang kann über dieoben dargestellte Strategie (Hydrolyse der Esterfunktion entfällt) realisiert werden. Währendbei dem Zweischritt-Verfahren der abschließende Hydrolyse-Schritt entfällt, wird bei dersäurekatalysierten Methode nur das Lösungsmittel variiert.