Országos Doktori Jegyzék III. - Nemzeti Erőforrás Minisztérium

Országos Doktori Jegyzék III. 171
PhD munka
PhD idõszak évszámai: 1992–1998
Kutatási téma: Szerves kémiai kutatások
Doktori iskola, program: BME; vezetõje: Dr: Bitter István
Témavezetõ: Dr. Simig Gyula; Témavezetõ intézménye: EGIS Gyógyszergyár Rt.
Védés idõpontja: 2000; Fokozat minõsítése: summa cum laude
Tudományág: Vegyészmérnöki Alap- és Alkalmazott Tudományok
Dolgozat címe: Trifluor-metil-csoportot tartalmazó vegyületek reakcióinak vizsgálata
Dolgozat/kutatás ismertetése:
Munkába állásom idején az EGIS Gyógyszergyárban, a Kémiai Kutatási Fõosztály egyik legfontosabb
feladata a panomifene új gyártó szintézisének kidolgozása volt, ezért eljárást kellett kidolgozni
néhány trifluor-metil-csoportot tartalmazó egyszerû molekulára. Dolgozatom elsõ részében
a panomifene „építõköveinek” elõállítására irányuló munkámról számoltam be, amelyek a
trifluor-metil-csoport jelenlétének köszönhetõen számos nem várt reakcióhoz vezettek.
A panomifene egyik lehetséges „építõkövét” az irodalomban nem ismert, 20 2-fenil-3,3,3-trifluor-propionitrilt
az α,α,α-trifluor-acetofenon ciánhidrin (26a) 30 tozil-, illetve 35a mezilszármazékának
redukciójával kíséreltük meg elõállítani. A 30 ciánhidrin-tozilát nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]-tal
reagáltatva dimetil-szulfoxidban 28 toziláttá, míg terc-butil-alkoholban 33 tozil-amiddá
alakult a várt 20 nitril helyett. Feltételezhetõen a trifluor-metil-csoport elektronikus hatása miatt a
várt nukleofil szubsztitúciós reakció helyett az elsõ esetben egy-elektron-átmenettel (SET) induló
reduktív denitrilezõdés, a másodikban a nitrilcsoport redukciója ment végbe. Az α-trifluor-acetofe -
non ciánhidrin-mezilátja (35a) nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]-tal egy intramolekuláris kondenzációban
36a 4-amino-1,2-oxatiol-3-én öttagú heterociklusos vegyülethez vezetett. A várt nukleofil
szubsztitúció helyett a mezilcsoport α-helyzetben deprotonálódott és a képzõdött karbanion a nitrilcsoportra
addícionált. Mivel ez a vegyületcsalád érdekes és sok kémiai lehetõséget rejt magában,
elhatároztuk, hogy a gyûrûzárási reakciót más egyszerû modellekre is kiterjesztjük. 36 4-amino-
1,2-oxatiol-3-énekbõl kiindulva új eljárást dolgoztunk ki 37 2-amino-szulfonsavakra, 43 1,2-oxatiol-4-onokra
és 38 2-keto-szulfonsavakra. A panomifene ipari szintézisének kidolgozása során a
BME Szerves Kémiai Tanszék kutatóival együttmûködve 18a 2-fenil-3,3,3-trifluor-1-(4-metoxi-fe -
nil)-propán-1-ont terveztük szintetizálni 27 Mosher-nitrilbõl 52a 2-fenil-3,3,3-trifluor-2–metoxi-1-
(4-metoxi-fenil)-propanolon keresztül. 52a kénsavas kezelésekor a várt metanol-elimináció helyett,
szemipinakol átrendezõdéssel 21a trifluor-acetilezett diaril-metán keletkezett. Az arilcsoport szubsztituenseinek
változtatásával igazoltuk, hogy a reakció lefutását a trifluor-metil-csoport irányítja.
A disszertáció második részében a 4-(trifluor-metil)-1-sztiril-izokinolinok szintézisét ismertettem,
amely célja egy rendkívül hatékony EGIS vegyület, az EGIS-7848 4-es helyzetben trifluormetil-csoportot
tartalmazó analogonjainak (57) szintézise volt. Munkánkat az irodalomból már
jól ismert Pictet-Gams-féle izokinolin gyûrûzárásra építettük. 62 N-acilezett 2-fenil-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propil-aminok
a gyûrûzárás körülményei között nem a várt 57 izokinolinokat, hanem
73 2-oxazolinokat eredményezték. Az irodalomból ismert módszerek alkalmazásával sem
tudtuk a 2-oxazolinokat izokinolinná alakítani. Sikerült igazolnunk, hogy a megfelelõ N-acilezett
2-metoxi-propil-aminok (63) foszfor(V)-triklorid-oxiddal reagáltatva 4-metoxi-4-(trifluor-metil)-
3,4-dihidro-izokinolinokká (77) alakultak. A gyûrûzárást (szemben a Pictet-Gams reakciók szokásos
menetével) nem kísérte a metanol eliminációja, mivel ez destabilizált kation kialakulásával járna a trifluor-metil-csoport
elektronszívó hatása miatt. 77 vegyületeket nem a szokásos savas, hanem lúgos
közegben sikerült 57 teljesen aromatizált izokinolinokká alakítanunk. A bázis hatására végbemenõ
elimináció során nem alakul ki pozitív töltés a trifluor-metil-csoporttal szomszédos szénatomon.
Az 1-sztiril-izokinolin származékok analógiájára elõállított trifluor-metil-csoportot tartalmazó
1-metil-izokinolinok (68, 79) aromás aldehidekkel ecetsavanhidrid jelenlétében végrehajtott kondenzációs
reakciója egyöntetûen 57 teljesen aromatizált 4-(trifluor-metil)-izokinolinokhoz vezetett.
Tárgyszavak: panomifene, trifluor-metil-csoport, reduktív denitrilezõdés, 1,2-oxatiol-3-én,
2-amino- ill. 2-keto-szulfonsavak, 4-(trifluor-metil)-izokinolinok