situ hibridizasyon yöntemi i - Çukurova Üniversitesi

2.5.1.1. Ras, Raf ve Map Kinaz Yolağı
Sporadik melanom onkogenezinde RAS proteini tarafından uyarılan iki ana
yolak mevcuttur: RAF (MAPK yolağı) ve Fosfoditil inositol 3-kinaz (PI3K) (AKT
yolağı). MAPK yolağı, normalde, hücre proliferasyonu ve yaşam süresini kontrol eden
önemli bir mekanizmadır. Bileşenleri RAS, RAF, MEK ve ERK’dir. 101 Bu kaskadın
aktive olmasıyla hücre yüzeyinden gelen sinyal nükleusa iletilir ve nükleusta, hücre
siklusunu pozitif düzenleyen ve apopitozu önleyen genlerin aktivasyonu ile hücre
çoğalması gerçekleşir. 101 RAS genindeki mutasyonlar sonucu bu sinyal ileti yolunun
aktive olduğu gösterilmiştir. 102 RAS aktivasyon mutasyonları insan kanserlerinde sık
oluşur. Fakat, kütanöz melanomların sadece %15’inde saptanmıştır. 103,104,105 NRAS,
RAS ailesi içinde melanomda en sık etkilenen izoformdur. 106
RAF ailesi bir “serin- treonin özgül protein kinaz” olup insanda A-RAF, B-RAF
ve C-RAF olmak üzere üç gen tarafından kodlanır. B-RAF mutasyonları, sporadik
melanom olgularının yaklaşık %65’inde gösterilmiştir. 107,108 RAF genleri, negatif feed
back yoluyla RAS geni üzerinden hücre bölünmesini kontrol eder. 109 BRAF genindeki
mutasyonların %80’i gende V599E aminoasit değişikliğine yol açan nokta
mutasyonudur. 107 RAF proteinleri, RAS’dan aldığı sinyali MAPK’lara aktarır. BRAF
mutasyonları benign nevüste, primer ve metastatik melanomlarda benzer sıklıkta
oluşur. 98 Bu nedenle bu mutasyonların melanom gelişiminde erken aşamalarında ortaya
çıktığı düşünülmektedir. 16 Blue nevüs, spitz nevüs ve konjenital nevosellüler nevüs gibi
bazı nevüs tipleri BRAF mutasyonları içermezler veya nadiren içerirler 111 (Şekil 4).
33