· 868· 中 华 行 为 医 学 与 脑 科 学 杂 志 2012 年 10 月 第 21 卷 第 10 期 ChinJBehavMed&BrainSci,October2012,Vol.21,No.10 讨 漆 黄 素 是 天 然 的 黄 酮 类 化 合 物 , 具 有 诱 导 神 经 元 分 化 、 增 强 记 忆 力 和 抑 制 Aβ 聚 集 等 多 种 生 物 活 性 , 被 认 为 是 一 种 有 希 望 的 AD 治 疗 药 物 。 研 究 发 现 ,AD 转 基 因 小 鼠 出 现 Aβ 沉 积 和 神 经 纤 维 缠 结 等 典 型 病 理 特 征 之 前 可 观 察 到 DNA、RNA、 脂 类 和 蛋 白 质 的 过 氧 化 现 象 , 这 表 明 氧 化 应 激 可 能 是 AD 的 早 发 事 件 [16] 。 因 此 , 针 对 氧 化 应 激 进 行 早 期 药 物 干 预 对 治 疗 早 期 AD 具 有 重 要 意 义 。Nrf2 是 细 胞 氧 化 应 激 反 应 的 关 键 因 子 ,HO1 和 γGCL 是 Nrf2 抗 氧 化 中 枢 调 控 通 路 的 靶 基 因 。 研 究 发 现 ,Aβ 可 下 调 细 胞 核 内 Nrf2 表 达 水 平 [1718] ; 在 APP/PS1 双 转 基 因 小 鼠 中 , 海 马 定 位 注 射 LVNrf2 可 改 善 学 习 和 认 知 障 碍 , 降 低 高 毒 性 可 溶 Aβ 水 平 并 上 调 神 经 元 HO1 表 达 [19] [14] 。2011 年 Lee 等 报 道 了 漆 黄 素 可 经 Nrf2 介 导 上 调 人 内 皮 细 胞 内 HO1 蛋 白 表 达 水 平 , 这 提 示 Nrf2 信 号 通 路 很 可 能 是 漆 黄 素 抗 氧 化 活 性 的 重 要 作 用 机 制 。 我 们 在 当 前 实 验 模 型 中 观 察 到 ,Aβ 可 降 低 核 内 Nrf2 蛋 白 表 达 水 平 , 这 与 之 前 的 体 外 实 验 结 果 一 致 。 同 时 , 漆 黄 素 干 预 能 明 显 抑 制 Aβ 毒 性 , 上 调 Nrf2 及 其 靶 基 因 表 达 , 改 善 认 知 功 能 , 初 步 说 明 漆 黄 素 的 促 智 作 用 很 可 能 与 激 活 内 源 Nrf2 抗 氧 化 中 枢 调 控 通 路 有 关 。 已 有 研 究 报 道 蛋 白 激 酶 C(PKC)、 磷 脂 酰 肌 醇 3 激 酶 (PI3K) 和 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 家 族 (MAPK) 是 Nrf2 信 号 通 路 调 控 的 主 要 途 径 [20] 。 但 漆 黄 素 具 体 通 过 何 种 途 径 调 控 Nrf2 通 路 改 善 认 知 功 能 仍 有 待 更 深 入 的 研 究 和 探 讨 。 论 参 考 文 献 [1] NunomuraA,CastelaniRJ,ZhuX,etal.Involvementofoxidative stresinAlzheimer'sdisease.JNeuropatholExpNeurol,2006,65: 631641. [2] DumontM,BealMF.NeuroprotectivestrategiesinvolvingROSin Alzheimer'sdisease.FreeRadicBiolMed,2011,51:10141026. [3] 郑 梅 梅 , 贺 燕 , 马 艳 , 等 . 海 风 藤 提 取 物 对 AD 模 型 大 鼠 学 习 记 忆 的 影 响 . 中 华 行 为 医 学 与 脑 科 学 杂 志 ,2011,20:878880. [4] ChiTY,WangLH,QuC,etal.Protectiveefectsofxanthocerasideon learningandmemoryimpairmentinducedbyAbeta(2535)inmice. JAsianNatProdRes,2009,11:10191027. [5] JhooJH,KimHC,NabeshimaT,etal.Betaamyloid(142)induced learningandmemorydeficitsinmice:involvementofoxidativebur densinthehippocampusandcerebralcortex.BehavBrainRes, 2004,155:185196. [6] YinF,LiuJ,JiX,etal.Baicalinpreventstheproductionofhydrogen peroxideandoxidativestresinducedbyAbetaaggregationinSH SY5Ycels.NeurosciLet,2011,492:7679. [7] XiYD,YuHL,DingJ,etal.Flavonoidsprotectcerebrovascularendo thelialcelsthroughNrf2andPI3K from betaamyloidpeptidein ducedoxidativedamage.CurNeurovascRes,2012,9:3241. [8] AraiY,WatanabeS,KimiraM,etal.Dietaryintakesofflavonols,fla vonesandisoflavonesbyJapanesewomenandtheinversecorelation betweenquercetinintakeandplasmaLDLcholesterolconcentration.J Nutr,2000,130:22432250. [9] HouDX,FukudaM,JohnsonJA,etal.Fisetininducestranscriptionof NADPH:quinoneoxidoreductasegenethroughanantioxidantrespon siveelementinvolvedactivation.IntJOncol,2001,18:11751179. [10]HigaS,HiranoT,KotaniM,etal.Fisetin,aflavonol,inhibitsTH2 typecytokineproductionbyactivatedhumanbasophils.JAlergyClin Immunol,2003,111:12991306. [11]KhanN,AfaqF,SyedDN,etal.Fisetin,anoveldietaryflavonoid, causesapoptosisandcelcyclearestinhumanprostatecancerLN CaPcels.Carcinogenesis,2008,29:10491056. [12] AkaishiT,MorimotoT,ShibaoM,etal.Structuralrequirementsfor theflavonoidfisetinininhibitingfibrilformationofamyloidbetapro tein.NeurosciLet,2008,444:280285. [13]MaherP,AkaishiTAbeK.FlavonoidfisetinpromotesERKdependent longtermpotentiationandenhancesmemory.ProcNatlAcadSciUS A,2006,103:1656816573. [14]LeeSE,JeongSI,YangH,etal.FisetininducesNrf2mediatedHO1 expresionthroughPKCdeltaandp38inhumanumbilicalveinendo thelialcels.JCelBiochem,2011,112:23522360. [15]JinCH,ShinEJ,ParkJB,etal.Fustinflavonoidatenuatesbetaamy loid(142)inducedlearningimpairment.JNeurosciRes,2009,87: 36583670. [16]BalardC,GauthierS,CorbetA,etal.Alzheimer'sdisease.Lancet, 2011,377:10191031. [17]LiL,LiW,JungSW,etal.Protectiveefectsofdecursinanddecursi nolangelateagainstamyloidbetaproteininducedoxidativestresin thePC12celline:theroleofNrf2andantioxidantenzymes.Biosci BiotechnolBiochem,2011,75:434442. [18]NouhiF,TusiSK,AbdiA,etal.DietarysupplementationwithtBHQ, anNrf2stabilizermolecule,confersneuroprotectionagainstapoptosis inamyloidbetainjectedrat.NeurochemRes,2011,36:870878. [19]KanninenK,HeikkinenR,MalmT,etal.Intrahippocampalinjection ofalentiviralvectorexpresingNrf2improvesspatiallearningina mousemodelofAlzheimer'sdisease.ProcNatlAcadSciU SA, 2009,106:1650516510. [20]NguyenT,SheratPJ,PicketCB.Regulatorymechanismscontroling geneexpresionmediatedbytheantioxidantresponseelement.Annu RevPharmacolToxicol,2003,43:233260. ( 收 稿 日 期 :2012-04-27) ( 本 文 编 辑 : 冯 学 泉 ) · 读 者 · 作 者 · 编 者 · 《 中 华 行 为 医 学 与 脑 科 学 杂 志 》 全 文 免 费 下 载 为 了 促 进 我 国 行 为 医 学 科 学 与 脑 科 学 科 研 和 应 用 工 作 的 开 展 , 中 华 行 为 医 学 与 脑 科 学 杂 志 网 站 提 供 过 刊 全 文 免 费 阅 读 下 载 。 欢 迎 以 注 册 用 户 身 份 登 录 本 刊 网 站 , 阅 读 下 载 杂 志 全 文 。 网 站 地 址 :htp://www.xwyx.cn
中 华 行 为 医 学 与 脑 科 学 杂 志 2012 年 10 月 第 21 卷 第 10 期 ChinJBehavMed&BrainSci,October2012,Vol.21,No.10 ·869· · 基 础 研 究 · 齐 拉 西 酮 早 期 干 预 对 创 伤 后 应 激 障 碍 模 型 大 鼠 行 为 的 改 善 作 用 及 机 制 王 磊 杨 帆 陈 怡 环 白 渊 翰 乔 昱 婷 彭 正 午 谭 庆 荣 【 摘 要 】 目 的 观 察 齐 拉 西 酮 早 期 干 预 对 改 良 单 次 延 长 应 激 (singleprolongedstresandfootshock, SPS&S) 模 型 大 鼠 行 为 的 改 善 作 用 及 大 脑 磷 酸 化 细 胞 外 信 号 调 节 激 酶 (phosphorylatedextracelularsignalreg ulatedproteinkinase,pERK1/2) 表 达 的 影 响 。 方 法 24 只 SD 大 鼠 随 机 分 为 对 照 组 、 模 型 组 、 齐 拉 西 酮 组 以 及 齐 拉 西 酮 +U0126 组 , 每 组 6 只 。 对 照 组 正 常 饲 养 ; 模 型 组 为 SPS&S 处 理 组 ; 齐 拉 西 酮 组 为 SPS&S 造 模 结 束 后 , 每 天 灌 胃 齐 拉 西 酮 (2.5mg/kg), 连 续 7d; 齐 拉 西 酮 +U0126 组 为 SPS&S 造 模 结 束 后 , 连 续 7d 给 予 齐 拉 西 酮 , 并 在 每 次 齐 拉 西 酮 灌 胃 后 0.5h, 腹 腔 注 射 U0126(MEK1/2 抑 制 剂 )(0.5mg/kg)。 各 组 在 处 理 结 束 24h 后 , 采 用 旷 场 和 高 架 十 字 迷 宫 检 测 大 鼠 行 为 表 现 , 并 且 在 行 为 实 验 完 成 后 处 死 大 鼠 , 以 蛋 白 质 印 迹 法 (Westernblot) 检 测 大 脑 pERK1/2 的 表 达 水 平 。 结 果 在 旷 场 实 验 中 , 模 型 组 大 鼠 水 平 活 动 度 , 中 央 活 动 次 数 [ 分 别 为 (76.23±54.76)cm,(4.60±1.14) 次 ] 低 于 对 照 组 [ 分 别 为 (343.77±74.22)cm, (12.40±3.36) 次 ] 和 齐 拉 西 酮 组 [ 分 别 为 (274.98±83.56)cm,(12.00±2.92) 次 ], 差 异 有 统 计 学 意 义 ( 均 P0.05)。 在 高 架 十 字 测 试 中 , 各 处 理 组 在 大 鼠 开 臂 进 入 次 数 和 停 留 时 间 上 的 差 异 性 与 旷 场 实 验 的 结 果 一 致 。Westernblot 结 果 显 示 , 模 型 组 pERK1/2 的 表 达 水 平 明 显 低 于 对 照 组 和 齐 拉 西 酮 组 , 差 异 有 统 计 学 意 义 ( 均 P
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