第10期 - 中华行为医学与脑科学杂志

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中 华 行 为 医 学 与 脑 科 学 杂 志 2012 年 10 月 第 21 卷 第 10 期 ChinJBehavMed&BrainSci,October2012,Vol.21,No.10
中 枢 白 细 胞 介 素 1β 与 N 甲 基 D 天 冬 氨 酸 受 体
在 中 枢 神 经 系 统 损 伤 中 的 作 用
· 综 述 ·
高 振 勇 杨 平 黄 庆 军
白 细 胞 介 素 1β(interleukin1β,IL1β) 是 一 种 前 炎 性 细 胞
因 子 , 中 枢 IL1β 参 与 很 多 神 经 系 统 疾 病 的 发 病 机 制 。 谷 氨 酸
(glutamicacid,Glu) 是 神 经 系 统 中 主 要 的 兴 奋 性 神 经 递 质 , 在
大 脑 发 育 、 神 经 细 胞 迁 移 、 神 经 元 分 化 、 轴 突 发 生 和 神 经 元 的 存
活 中 起 着 重 要 作 用 。 而 IL1β 可 能 在 谷 氨 酸 能 反 应 中 起 神 经
调 质 的 作 用 。 越 来 越 多 的 证 据 表 明 ,IL1β 和 谷 氨 酸 受 体 中 的
N 甲 基 D 天 门 冬 氨 酸 (NMDA) 受 体 之 间 存 在 功 能 性 的 相 互 作
用 。 这 些 研 究 结 果 可 能 与 脑 内 IL1β 高 表 达 所 致 的 各 种 神 经
损 伤 直 接 相 关 , 如 脑 缺 血 、 脑 损 伤 和 阿 尔 兹 海 默 病 等 , 在 这 些 病
变 过 程 中 增 高 的 内 源 性 IL1β 明 显 促 进 了 损 伤 的 发 展 [1] 。 本
文 就 中 枢 IL1β 在 其 所 致 各 种 神 经 损 伤 中 与 NMDA 受 体 之 间
的 相 互 作 用 机 制 作 一 综 述 。
一 、 中 枢 白 细 胞 介 素 1β
白 细 胞 介 素 1(interleukin1,IL1) 是 一 类 分 子 量 为 17kDa
的 促 炎 性 细 胞 因 子 [2] , 是 第 一 个 被 鉴 定 作 用 于 大 脑 的 细 胞 因
子 , 最 初 被 描 述 为 内 生 致 热 源 , 能 导 致 机 体 发 热 。 研 究 表 明 大
脑 中 内 生 性 和 外 源 性 IL1 均 能 导 致 机 体 产 生 食 欲 减 退 , 体 重 减
轻 , 睡 眠 失 调 , 内 分 泌 、 免 疫 和 神 经 系 统 功 能 改 变 , 行 为 改 变 , 影
响 突 触 联 合 、 神 经 传 递 、 癫 痫 发 生 以 及 神 经 细 胞 坏 死 [3] 。 根 据
分 子 结 构 和 等 电 点 不 同 ,IL1 可 以 分 为 IL1α 和 IL1β 两 种 亚
型 , 在 脑 内 主 要 以 IL1β 的 作 用 为 主 [4] 。IL1β 广 泛 分 布 于 中
枢 神 经 系 统 的 海 马 、 下 丘 脑 、 大 脑 皮 质 和 脑 垂 体 等 部 位 , 脑 内
IL1β 主 要 来 源 于 小 胶 质 细 胞 和 星 形 胶 质 细 胞 。IL1β 作 为 一
种 多 功 能 的 细 胞 因 子 , 在 体 内 具 有 广 泛 的 调 节 作 用 。 在 脑 内
ILlβ 不 仅 参 与 中 枢 神 经 系 统 的 发 育 和 生 长 调 节 , 而 且 也 参 与
病 理 状 态 下 神 经 系 统 的 损 伤 过 程 , 如 脑 缺 血 、 脑 损 伤 、 阿 尔 兹 海
默 病 等 。
二 、NMDA 受 体
谷 氨 酸 是 神 经 系 统 中 主 要 的 兴 奋 性 神 经 递 质 , 由 突 触 前
神 经 元 释 放 , 并 可 以 与 突 触 后 的 谷 氨 酸 受 体 相 互 作 用 。 根 据 电
生 理 和 药 理 学 特 征 谷 氨 酸 受 体 可 分 为 离 子 型 受 体 和 代 谢 型 受
体 两 大 类 , 离 子 型 受 体 包 括 N 甲 基 D 天 冬 氨 酸 (NmethylD
Asparticacid,NMDA) 受 体 、α 氨 基 3 羟 基 5 甲 基 4 异 恶 唑 (α
amino3hydroxy5methyl4isoxazoepionate,AMPA) 受 体 和 海 人
酸 (kainicacid,KA) 受 体 。 代 谢 型 谷 氨 酸 受 体 (mGluRs) 是 G 蛋
白 偶 联 受 体 , 该 家 族 由 mGluR1~mGluR8 共 8 种 亚 基 组 成 , 直
接 调 节 第 二 信 使 信 号 通 路 [5] 。
NMDA 受 体 是 中 枢 神 经 系 统 内 一 类 重 要 的 兴 奋 性 氨 基 酸
受 体 , 在 全 脑 都 有 分 布 , 以 海 马 、 大 脑 皮 质 、 纹 状 体 和 杏 仁 体 密
度 最 高 [6] 。NMDA 受 体 由 NR1、NR2 和 NR3 三 种 亚 基 构 成 , 各
亚 基 在 脑 组 织 的 不 同 部 位 分 布 密 度 不 同 。NR1 亚 基 在 胚 胎 期
和 成 年 期 的 中 枢 神 经 系 统 中 均 广 泛 表 达 , 是 NMDA 受 体 基 本 的
DOI:10.3760/cma.j.isn.1674-6554.2012.10.031
基 金 项 目 : 国 家 自 然 科 学 基 金 项 目 (30770771)
作 者 单 位 :515065 汕 头 , 汕 头 大 学 精 神 卫 生 中 心
通 信 作 者 : 黄 庆 军 ,Email:huangqj@stumhc.cn
功 能 亚 单 位 , 构 成 受 体 的 离 子 通 道 , 完 整 的 有 功 能 的 NMDA 受
体 必 须 要 有 NR1 亚 基 [7] 。NR2 亚 基 具 有 调 节 受 体 通 道 动 力 学
的 作 用 ,NR3 亚 基 不 单 独 构 成 有 功 能 的 离 子 通 道 , 亦 不 与 NR1
和 NR2 亚 基 组 成 通 道 , 可 能 是 作 为 调 节 亚 基 存 在 [8] 。
NMDA 受 体 介 导 的 细 胞 信 号 转 导 在 神 经 系 统 的 发 育 过 程
中 发 挥 着 重 要 的 生 理 作 用 , 如 神 经 元 的 生 长 、 调 节 , 神 经 元 树
突 、 轴 突 结 构 的 发 育 , 还 参 与 突 触 可 塑 性 的 形 成 , 学 习 及 记 忆 。
在 一 些 中 枢 神 经 系 统 损 伤 和 疾 病 的 病 理 生 理 过 程 中 也 起 重 要
作 用 , 如 神 经 退 行 性 病 变 、 缺 血 缺 氧 导 致 的 兴 奋 性 毒 性 作 用 以
及 癫 痫 的 形 成 等 。
三 、 中 枢 IL1β 在 神 经 损 伤 中 与 NMDA 受 体 之 间 的 相 互 作
用 机 制
1.IL1β 与 NMDA 受 体 之 间 存 在 相 互 作 用 :IL1β 与 许 多
兴 奋 性 毒 性 效 应 有 关 , 包 括 NMDA 受 体 依 赖 的 神 经 元 死 亡 , 细
胞 外 谷 氨 酸 水 平 升 高 和 突 触 的 过 度 兴 奋 [9] [10]
。Petrova 等 通 过
大 鼠 大 脑 皮 层 突 触 小 体 摄 取 NMDA 诱 导 的
45 Ca 2+ 来 研 究 IL1β 对
45
突 触 前 NMDA 受 体 的 作 用 , 发 现 IL1β 抑 制 突 触 小 体 摄 取
Ca 2+ 。 他 们 的 研 究 结 果 表 明 ,IL1β 调 节 突 触 前 NMDA 受 体 的
功 能 , 这 种 作 用 很 可 能 参 与 调 节 中 枢 神 经 系 统 的 突 触 传 递 。 为
了 阐 明 IL1β 自 身 是 否 能 够 使 NMDA 受 体 和 AMPA 受 体 敏 感
[11]
性 增 强 ,Baamonde 等 进 行 了 相 关 实 验 , 发 现 当 IL1β(30pg)
与 NMDA 受 体 阻 断 剂 CPP(3ng) 同 时 存 在 时 ,IL1β 所 致 的 痛
温 觉 增 敏 能 完 全 被 抑 制 , 而 AMPA 受 体 阻 断 剂 没 有 这 种 效 果 。
当 咬 肌 炎 症 反 应 时 随 着 星 形 胶 质 细 胞 的 激 活 , 三 叉 神 经 脊 束 核
极 间 亚 核 和 尾 侧 亚 核 过 渡 部 (Vi/Vc) 的 IL1β 表 达 上 调 ,IL1β
通 过 与 Vi/Vc 区 NMDA 受 体 的 信 号 偶 联 影 响 神 经 元 的 功 能 。
Vi/Vc 区 内 给 予 IL1ra(1nmol) 后 能 显 著 减 弱 IL1β 所 致 的 痛
觉 过 敏 , 而 预 先 注 射 NMDA 受 体 拮 抗 剂 AP5(10pmol) 和 MK
801(20pmol) 也 能 显 著 减 弱 IL1β 所 致 的 痛 觉 过 敏 。 这 些 结 果
表 明 IL1β 所 致 的 伤 害 性 知 觉 依 赖 于 胶 质 细 胞 的 激 活 以 及 和
NMDA 受 体 之 间 的 相 互 作 用 [12] 。
IL1 受 体 I 亚 型 (IL1RI) 在 突 触 位 点 的 表 达 很 丰 富 , 并 与
NMDA 受 体 N2B 亚 基 结 合 在 一 起 。 经 NMDA 处 理 后 IL1RI 和
NMDA 受 体 之 间 的 相 互 作 用 增 强 , 并 能 提 高 IL1RI 在 突 触 细 胞
膜 表 面 的 表 达 和 定 位 。IL1β 也 能 提 高 IL1RI 在 突 触 位 点 的 表
达 水 平 而 不 引 起 受 体 的 数 量 变 化 。 这 项 研 究 第 一 次 发 现 NMDA
受 体 和 IL1RI 系 统 之 间 存 在 动 态 的 功 能 性 的 相 互 作 用 , 并 能 为
IL1β 作 为 一 种 神 经 调 质 在 依 赖 于 NMDA 受 体 激 活 的 生 理 学
和 病 理 学 事 件 中 发 挥 作 用 提 供 分 子 基 础 [13] 。
2.IL1β 强 化 NMDA 受 体 介 导 的 神 经 元 内 毒 性 钙 离 子 水
平 升 高 : 在 生 理 情 况 下 , 突 触 后 膜 处 于 静 息 电 位 状 态 ,Mg 2+ 结 合
在 NMDA 受 体 通 道 上 能 够 电 压 依 赖 性 地 阻 滞 Ca 2+ 内 流 。NR2
亚 基 对 于 Ca 2+ 具 有 高 度 通 透 性 , 当 内 源 性 谷 氨 酸 激 活 NMDA
受 体 后 可 导 致 Ca 2+ 内 流 。KBR7943 是 一 种 广 泛 应 用 的 钠 钙 交
换 抑 制 剂 , 在 培 养 的 海 马 神 经 元 中 能 阻 滞 NMDA 受 体 介 导 的 离
子 电 流 , 也 能 抑 制 NMDA 诱 导 的 细 胞 质 内 Ca 2+ 浓 度 升 高 [14] 。
IL1β 单 独 并 不 能 导 致 细 胞 内 Ca 2+ 水 平 升 高 , 但 它 能 使 谷 氨 酸