第10期 - 中华行为医学与脑科学杂志

中 华 行 为 医 学 与 脑 科 学 杂 志 2012 年 10 月 第 21 卷 第 10 期
ChinJBehavMed&BrainSci,October2012,Vol.21,No.10
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所 致 的 细 胞 内 Ca 2+ 水 平 升 高 增 强 。IL1β 诱 导 Src 激 酶 激 活 触
发 NMDA 受 体 NR2B 亚 基 的 磷 酸 化 , 进 而 激 活 钙 调 蛋 白 依 赖 性
激 酶 I 和 cAMP 应 答 元 件 结 合 蛋 白 (cAMPresponseelement
bingingprotein,CREB), 导 致 Ca 2+ 升 高 [15] 。 在 星 形 胶 质 细 胞 ,
IL1β 通 过 p38 和 核 因 子 NFκB 通 路 调 节 炎 症 反 应 , 但 IL1 信
号 通 路 需 要 IL1RI 和 IL1 受 体 附 属 蛋 白 (IL1RAcP) 参 与 。 而
IL1RAcPb 亚 型 只 存 在 于 中 枢 神 经 系 统 神 经 元 中 , 在 小 鼠 海 马
神 经 元 中 IL1RAcPb 能 特 异 性 介 导 IL1β 所 致 Src 的 磷 酸 化 激
活 并 能 增 强 NMDA 所 致 的 Ca 2+ 内 流
[16] 。 细 胞 内 升 高 的 Ca 2+
可 介 导 一 系 列 细 胞 信 号 转 导 途 径 , 使 神 经 兴 奋 性 增 高 , 进 而 导
致 兴 奋 毒 性 神 经 损 伤 。
3.IL1β 增 强 NMDA 受 体 NR1 亚 基 的 磷 酸 化 : 研 究 发 现
NMDA 受 体 NR1 亚 基 的 磷 酸 化 与 疼 痛 反 应 有 关 。 在 炎 症 性 疼
痛 模 型 中 , 脊 髓 星 形 胶 质 细 胞 通 过 产 生 IL1β 来 增 强 NMDA 受
体 NR1 亚 基 的 磷 酸 化 , 以 此 来 易 化 炎 症 性 疼 痛 [17] 。 而 IL1ra
能 显 著 抑 制 炎 症 所 致 NMDA 受 体 NR1 亚 基 的 磷 酸 化 [18] , 这 也
就 表 明 IL1β 的 上 调 增 强 了 NR1 亚 基 的 磷 酸 化 。 慢 性 缩 窄 性
损 伤 (CCI) 可 以 提 高 延 脑 头 端 腹 内 侧 (RVM) 肿 瘤 坏 死 因 子 α
(tumornecrosisfactorα,TNFα) 和 IL1β 及 它 们 相 应 的 受 体
TNFR1 和 IL1R 的 表 达 , 中 和 掉 RVM 中 内 源 性 的 TNFα 和
IL1β 可 以 显 著 减 轻 CCI 所 致 的 行 为 超 敏 反 应 和 NR1 亚 基 的 磷
酸 化 。 并 且 RVM 内 给 予 重 组 TNFα 和 IL1β 也 能 上 调 NR1 的
磷 酸 化 并 能 引 起 正 常 大 鼠 产 生 NMDA 受 体 依 赖 的 可 逆 的 异 常
性 疼 痛 [19] 。 癫 痫 发 作 可 诱 发 海 马 组 织 NFκB 的 核 转 位 及
TNFα、IL1β 的 表 达 [20] , 提 示 IL1β 具 有 促 进 癫 痫 发 作 的 效
应 , 这 种 促 癫 痫 效 应 的 发 挥 与 谷 氨 酸 受 体 具 有 协 同 作 用 , 并 与
通 道 型 NMDA 受 体 NR1 亚 单 位 的 表 达 增 加 有 关 [21] 。
在 体 外 研 究 中 发 现 , 蛋 白 激 酶 C(proteinkinaseC,PKC) 抑
制 剂 白 屈 菜 红 碱 (chelerythrine) 能 阻 断 IL1β 诱 导 的 NR1 亚 基
磷 酸 化 。 进 一 步 研 究 发 现 , 磷 脂 酶 C(phospholipaseC,PLC) 抑
制 剂 、 磷 脂 酶 A2(phospholipaseA2,PLA2) 抑 制 剂 和 三 磷 酸 肌 醇
(inositoltriphosphate,IP3) 受 体 拮 抗 剂 均 能 阻 断 IL1β 诱 导 的
NR1 亚 基 磷 酸 化 。 由 于 PKC 的 激 活 需 要 PLC 和 PLA2, 这 表 明
PLA2 和 PLC 的 下 游 效 应 , 以 及 IP3 诱 导 的 细 胞 内 Ca 2+ 释 放 , 均
可 激 活 PKC, 进 而 催 化 NR1 亚 基 的 磷 酸 化 [22] 。 原 代 培 养 的 小
胶 质 细 胞 能 被 海 人 酸 (KA) 激 活 , 进 而 导 致 IL1β 的 表 达 水 平
升 高 。 向 大 鼠 脑 室 内 注 射 KA 活 化 的 小 胶 质 细 胞 条 件 培 养 液
(KAMCM) 能 导 致 海 马 CA3 区 群 峰 电 位 幅 度 增 强 以 及 NR1 和
诱 导 型 一 氧 化 氮 合 酶 (iNOS) 表 达 上 调 , 而 抗 大 鼠 IL1β 抗 体 能
部 分 抑 制 这 些 效 应 [23] 。 免 疫 染 色 显 示 在 脊 索 、 三 叉 神 经 核 团
和 延 脑 头 端 腹 内 侧 神 经 元 IL1 受 体 与 NMDA 受 体 亚 基 NR1 在
同 一 区 域 [24] , 这 也 提 示 IL1β 有 和 NR1 亚 基 发 生 反 应 的 结 构
基 础 。
4.IL1β 增 强 NMDA 受 体 NR2 亚 基 的 磷 酸 化 :IL1β 通 过
NMDA 受 体 NR2B 亚 基 的 磷 酸 化 来 提 高 海 马 神 经 元 NMDA 受
体 的 活 性 , 增 强 NMDA 受 体 介 导 的 内 向 电 流 并 提 高 细 胞 内 的
Ca 2+ 浓 度 , 从 而 增 强 NMDA 诱 导 的 神 经 元 死 亡 。HIV1 糖 蛋 白
gp120 通 过 激 活 神 经 胶 质 细 胞 释 放 IL1β 来 增 强 NMDA 受 体
NR2B 亚 基 的 酪 氨 酸 磷 酸 化 , 进 而 诱 导 神 经 元 死 亡 [25] 。 星 形 胶
质 细 胞 经 IL1β(20ng/ml) 处 理 24h 后 , 可 以 诱 导 CXCL8,
CCL2,MMP1 和 MMP7 的 产 生 。 将 IL1β 刺 激 的 星 形 胶 质 细 胞
条 件 培 养 液 (ACM+) 注 入 有 NMDA 受 体 NR1A/NR2B 亚 基 表
达 的 爪 蟾 卵 母 细 胞 可 观 察 到 内 向 电 流 产 生 。 而 ACM(+) 刺 激
产 生 的 内 向 电 流 可 以 被 NMDA 受 体 拮 抗 剂 APV 抑 制 , 但 不 能
被 非 NMDA 受 体 拮 抗 剂 CNQX 抑 制 [26] 。 培 养 的 神 经 胶 质 细 胞
经 IL1β 孵 育 后 能 减 弱 胶 质 细 胞 源 性 神 经 营 养 因 子 GDNF 诱 导
的 钙 瞬 变 , 而 NMDA 受 体 NR2B 亚 基 拮 抗 剂 艾 芬 地 尔 能 恢 复
GDNF 诱 导 的 钙 瞬 变 增 高 , 并 能 提 高 Na + K + ATP 酶 的 表
达 [27] 。
IL1β 通 过 激 活 鞘 磷 脂 酶 和 Src 家 族 激 酶 来 磷 酸 化 激 活
NR2B 亚 基 , 这 可 能 是 机 体 在 炎 症 状 况 下 癫 痫 发 作 加 重 的 一 个
新 的 非 转 录 机 制 [28] [29]
。Orikawa 等 发 现 一 个 新 的 疼 痛 级 联 反
应 , 癌 接 种 区 域 产 生 的 IL1β 可 导 致 背 侧 根 神 经 节 (DRGs)Eph
rinB1 基 因 表 达 ,EphrinB1 通 过 EphB 受 体 增 强 脊 索 NR2B 亚
基 的 酪 氨 酸 磷 酸 化 。 在 一 个 新 的 模 拟 病 毒 所 致 中 枢 神 经 系 统
感 染 模 型 中 , 脑 内 NMDA 受 体 NR2A 和 C 亚 基 及 AMPA 受 体 亚
基 的 mRNA 及 IL1β 表 达 均 升 高 , 而 全 身 给 予 米 诺 环 素 能 抑 制
这 些 变 化 。 因 此 脑 内 细 胞 因 子 IL1β 和 谷 氨 酸 受 体 及 机 体 相
应 的 行 为 改 变 之 间 在 病 理 生 理 方 面 可 能 存 在 相 互 关 联 [30] 。
5.NMDA 受 体 介 导 IL1β 的 表 达 : 细 胞 外 谷 氨 酸 水 平 的 升
高 在 脊 髓 损 伤 (SCI) 所 致 细 胞 坏 死 和 功 能 损 伤 中 起 重 要 作 用 ,
而 其 中 部 分 是 通 过 激 活 神 经 毒 性 细 胞 因 子 IL1β 起 作 用 。 脊
索 在 挫 伤 或 暴 露 于 高 水 平 的 谷 氨 酸 中 时 首 先 观 察 到 IL1β 的
浓 度 升 高 而 IL1 受 体 的 浓 度 下 降 , 之 后 均 向 相 反 的 方 向 变 化 ,
脊 索 中 加 入 谷 氨 酸 激 动 剂 NMDA 和 SAMPA 也 能 产 生 相 似 的
变 化 。 而 谷 氨 酸 受 体 拮 抗 剂 MK801 和 NBQX 能 阻 断 谷 氨 酸 诱
导 的 IL1β 和 IL1 受 体 的 浓 度 变 化 [31] 。 吗 啡 耐 受 的 大 鼠 脊 索
中 前 炎 性 细 胞 因 子 IL1β、IL6 和 TNFα 的 表 达 水 平 升 高 , 而
MK801 预 处 理 能 降 低 这 些 前 炎 性 细 胞 因 子 的 蛋 白 及 mRNA 表
达 [32] 。 神 经 损 伤 所 致 的 IL1β 表 达 升 高 依 赖 于 星 形 胶 质 细 胞
cJun 氨 基 末 端 激 酶 (JNK) 的 激 活 , 而 给 予 MK801 或 NMDA 受
体 NR2B 亚 基 选 择 性 拮 抗 剂 Ro256981 和 艾 芬 地 尔 能 减 少 神 经
损 伤 所 致 的 JNK 激 活 , 进 而 影 响 IL1β 的 表 达 [33] 。 在 慢 性 缩
窄 性 损 伤 (CCI) 及 保 留 性 神 经 损 伤 (SNI) 两 种 神 经 病 变 模 型
中 ,MK801 能 抑 制 大 部 分 脑 区 BDNF 的 减 少 及 IL1β 等 细 胞 因
子 的 升 高 [34] 。
向 混 合 培 养 的 大 鼠 神 经 元 和 小 胶 质 细 胞 中 加 入 兴 奋 性 毒
素 NMDA 可 以 导 致 神 经 元 细 胞 死 亡 , 并 且 在 细 胞 培 养 上 清 液 中
出 现 IL1β。 这 种 作 用 可 以 被 MK801 逆 转 , 而 且 这 种 作 用 是 神
经 元 依 赖 性 的 , 因 为 NMDA 对 混 合 培 养 的 胶 质 细 胞 的 死 亡 和
IL1β 释 放 没 有 影 响 。 因 此 损 伤 的 神 经 元 可 能 是 通 过 调 节 小 胶
质 细 胞 的 生 存 力 促 进 小 胶 质 细 胞 释 放 IL1β [35] 。 这 些 都 提 示
增 强 NMDA 受 体 的 激 活 可 以 促 进 机 体 炎 性 细 胞 因 子 的 分 泌 。
因 此 在 中 枢 神 经 系 统 损 伤 中 IL1β 与 NMDA 受 体 之 间 应
该 存 在 着 功 能 性 的 相 互 作 用 。IL1β 是 脑 内 重 要 的 神 经 调 质 ,
在 体 内 外 均 可 以 促 进 神 经 元 及 胶 质 细 胞 释 放 谷 氨 酸 。IL1β 与
IL1 受 体 结 合 后 , 一 方 面 可 能 通 过 促 进 内 源 性 谷 氨 酸 的 释 放 使
NMDA 受 体 的 活 性 增 高 ; 另 一 方 面 可 能 通 过 直 接 与 NMDA 受 体
相 互 作 用 如 促 进 NMDA 受 体 介 导 的 钙 离 子 内 流 , 增 强 NMDA
受 体 NR1 和 NR2 亚 基 的 磷 酸 化 , 使 NMDA 受 体 的 活 性 增 高 , 进
而 产 生 一 系 列 细 胞 内 效 应 , 使 神 经 细 胞 的 兴 奋 性 增 强 , 导 致 中
枢 神 经 系 统 损 伤 。 另 外 ,NMDA 受 体 的 激 活 可 能 也 促 进 IL1β
等 细 胞 因 子 的 表 达 , 加 重 中 枢 神 经 系 统 损 伤 。IL1β 与 NMDA
受 体 之 间 的 相 互 作 用 机 制 研 究 将 为 中 枢 神 经 系 统 损 伤 和 疾 病
的 病 理 生 理 学 研 究 提 供 新 的 思 路 和 方 法 , 对 于 进 一 步 明 确 相 关
疾 病 的 发 病 机 制 和 开 发 新 的 治 疗 药 物 都 有 极 大 的 指 导 意 义 。