ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ

46Η εποχή της ΦαρμακογενωμικήςΛιγότερο από το 2% του γονιδιώματος μεταφράζε−ται σε πρωτεΐνες. Πάνω από το 50% του DNA περιέχειεπαναλαμβανόμενες ακολουθίες, που δεν αποκωδικο−ποιούνται (Junk DNA) και παρεμβάλλονται μεταξύ τωνπλουσίων σε γονίδια περιοχών. Αυτές οι «έρημοι» συ−νήθως αποτελούνται από 30000 βάσεις, κυρίως αδενί−νη και θυμίνη (ΤΑΤΑ). Στις πλούσιες σε γονίδια περιοχές(gene dense centers), που εμφανίζονται με ανοιχτότεροχρώμα στο μικροσκόπιο, υπερτερούν η γουανίνη G καιη κυτοσίνη C. Το DNA ενός ιού μοιάζει με τηλεγράφημα:τίποτα περιττό γιατί κοστίζει. Το ανθρώπινο γονιδίω−μα όμως μοιάζει με φλύαρο μυθιστόρημα. Η κατανομήτων γονιδίων στα 23 ζεύγη χρωμοσωμάτων δεν είναιομοιόμορφη. Στο χρωμόσωμα 1 περιλαμβάνονται ταπερισσότερα − 2968 γονίδια, ενώ στο χρωμόσωμα Υτα λιγότερα − μόλις 231 γονίδια. Το λεξικό βάσει τουοποίου μεταφράζεται η γενετική πληροφορία είναι ογενετικός κώδικας. Ο γενετικός κώδικας είναι παγκό−σμιος, αφορά δηλαδή όλους τους οργανισμούς, τρια−δικός, δηλαδή σε κάθε αμινοξύ αντιστοιχεί ένα κωδι−κόνιο τριών νουκλεοτιδίων και εκφυλισμένος, δηλαδήτα περισσότερα αμινοξέα κωδικοποιούνται από πε−ρισσότερα του ενός κωδικόνια, που χαρακτηρίζονταισυνώνυμα. Συνεπώς η γενετική πληροφορία μπορείμερικές φορές να εκφρασθεί αναλλοίωτη παρά την εν−δεχόμενη αλλαγή στο τρίτο νουκλεοτίδιο. Ένας προφα−νής τρόπος αξιολόγησης της σημασίας ενός αμινοξέοςσε μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη, είναι η διατήρησή τουμεταξύ των ειδών. Είναι σημαντικός ο εντοπισμός πο−λυμορφισμών, και μάλιστα πολυμορφισμών μονήρουςνουκλεοτιδίου (SNPs, Single Nucleotide Polymorphisms),που είναι και οι συνηθέστεροι. Για παράδειγμα αντίτης ορθής αλληλουχίας ATGGTCA, εντοπίζεται η αλ−ληλουχία AAGGTCA. Η ανίχνευση τέτοιων SNPs μοιά−ζει συχνά σαν να ψάχνουμε βελόνι στ’ άχυρα, όμωςη σύγχρονη επιστήμη και τεχνολογία μας επιτρέπειτέτοιες «ανασκαφές», που οδηγούν στην καρδιά τηςγενετικής πληροφορίας. Οι περισσότεροι SNPs βρίσκο−νται εκτός των αποκωδικοποιούμενων περιοχών τουDNA, αλλά ακόμη και η πλειοψηφία όσων βρίσκονταιστον εκκινητή ενός γονιδίου, σε αποκωδικοποιούμενεςή ρυθμιστικές περιοχές του, δεν προκαλούν καμιά με−ταβολή στο φαινότυπο (nonsense change). Είναι σημα−ντικό να εντοπισθούν οι πολυμορφισμοί που οδηγούνσε μεταβολή του φαινότυπου και διαφοροποίηση τηςβιολογικής δράσης μιας πρωτεΐνης.Η φαρμακογενετική και η φαρμακογενωμική ανοί−γουν σήμερα νέους ορίζοντες. Ο όρος φαρμακογενετι−κή χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1959 από τονF.Vogel (7). Περιγράφει αλληλεπιδράσεις μεταξύ ενόςφαρμάκου και ενός ασθενούς ή σωστότερα μιας ομά−δας ασθενών με κοινά όσον αφορά ένα συγκεκριμένοφάρμακο γενετικά χαρακτηριστικά.ΦΑΡΜΑΚΟΓΕΝΕΤΙΚΗ:ΕΝΑ ΦΑΡΜΑΚΟ – ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣΗ φαρμακογενετική αναφέρεται στο φαρμακολο−γικό φαινότυπο, το διαφορετικό κλινικό αποτέλεσμαενός φαρμάκου σε ομάδες ασθενών με διαφορετικάγενετικά χαρακτηριστικά. Εστιάζει στη διαφορετικήδράση ενός φαρμάκου ανάλογα με το γενετικό υπό−βαθρο των ασθενών. Σκοπός της είναι η χορήγησηασφαλέστερων και αποτελεσματικότερων φαρμάκων,στη σωστή δοσολογία.Μια από τις πρώτες παρατηρήσεις γενετικά καθο−ριζομένου φαρμακολογικού αποτελέσματος αφορούσετη χορήγηση της ηλεκτρικής χολίνης, ενός αποπολωτι−κού μυοχαλαρωτικού, που χρησιμοποιείται σε βραχεί−ες χειρουργικές επεμβάσεις. Ένας στους 3500 ασθενείςπαρουσίαζε άπνοια και παρατεταμένη μυϊκή χάλαση,που οφειλόταν σε χαμηλά επίπεδα του ενζύμου βου−τυρυλοχολινεστεράση, που μεταβολίζει την ηλεκτρικήχολίνη (8,9). Επίσης μετά τη χορήγηση πριμακίνης, γνω−στού ανθελονοσιακού φαρμάκου, ανεφέρθησαν λίγαπεριστατικά αιμολυτικής αναιμίας, που αποδόθηκανστην παρουσία ενός αλληλόμορφου της G−6−PD (10,11).Στη δεκαετία του ’60 η χορήγηση του αντιφυματικούisoniazid, που μεταβολίζεται προς Ν−ακετυλο− isoniazid,προκαλούσε σε κάποιους ασθενείς περιφερική νευρο−πάθεια (12−14). Το ποσοστό του πληθυσμού που εμφα−νίζει μειωμένη δραστικότητα της Ν –ακετυλοτρανσφε−ράσης −2 (ΝΑΤ−2), συνεπώς και χαμηλή ταχύτητα ακε−τυλίωσης του φαρμάκου (slow acetylators) κυμαίνεταιαπό 10 έως 70%. Το ποσοστό αυτό διαφοροποιείταιανάλογα με την εθνική ομάδα την οποία μελετούμε.Όσοι ακετυλιώνουν με χαμηλή ταχύτητα διατρέχουναυξημένο κίνδυνο νευροτοξικότητας αλλά παράλλη−λα επωφελούνται περισσότερο από τη χορηγούμενηαγωγή. Αντίθετα όσοι ακετυλιώνουν με μεγάλη ταχύ−τητα (fast acetylators), μεταβολίζουν το φάρμακο ταχύ−τερα, οπότε απαιτούνται υψηλότερες δόσεις για ναεπιτευχθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα και κινδυνεύουναπό ηπατοτοξικότητα.Για τη μελέτη της φαρμακολογικής απόκρισηςενός ασθενούς υπάρχουν δύο σενάρια. Στην κλασικήή μεταβολική φαρμακογενετική, η βιολογική μεταβλη−τότητα δεν σχετίζεται με την ασθένεια, αλλά γίνεταιαντιληπτή μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. Αφορά