ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ

72Μέτρηση – Παρακολούθηση Επιπέδων Φαρμάκων Από την φαρμακοκινητική στην φαρμακογενωμική• Απρόβλεπτη σχέση μεταξύ της δόσης και τηςσυγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα.• Ετερογενής πληθυσμός ασθενών. Διαφορές σε:− τύπο όγκου− φύλο, ηλικία− φαρμακοκινητική (κυρίως στον μεταβολισμό)− συμμόρφωση− δίαιτα−διατροφή− συνυπάρχουσες νόσοι• Χαμηλός θεραπευτικός δείκτης.• Αδυναμία επίτευξης θεραπευτικού αποτελέ−σματος.• Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις.Το πιο κοινό παράδειγμα της χρησιμότητας τηςTDM στην κλινική ογκολογία είναι η μέτρηση των επι−πέδων της μεθοτρεξάτης (MTX) 24−48 ώρες μετά απόχορήγηση υψηλής δόσης, με σκοπό τον καθορισμό τηςσωστής δοσολογίας της θεραπείας διάσωσης με φυλ−λινικό οξύ (λευκοβορίνη).Η μεθοτρεξάτη είναι ισχυρό κυτταροτοξικό φάρ−μακο το οποίο χορηγείται σε διάφορους τύπους νε−οπλασιών καθώς και σε ψωριασική και ρευματοειδήαρθρίτιδα. Έχει δειχθεί ότι επίπεδα MTX στον ορό >0.9μmol/L στις 48 ώρες μετά την έγχυση σχετίζονται μευψηλή συχνότητα τοξικότητας. Σήμερα η TDM της MTXσχεδόν μηδενίζει το ποσοστό θανάτων λόγω τοξικό−τητας, μετά από χορήγηση υψηλής δόσης MTX(36).Από πολλές μελέτες φαίνεται ότι ο βαθμός τοξι−κότητας ενός αντικαρκινικού φαρμάκου συσχετί ζεταικαλύτερα με την συνολική έκθεση του ασθενούς στοφάρμακο, για τον λόγο αυτό γενικά, πρέπει να μετρώ−νται επίπεδα σε διάφορους χρόνους μετά την χορή−γηση του φαρμάκου (π.χ. παρακολούθηση επιπέδωνμεθοτρεξάτης)(37).Επίσης σε αντικαρκινικά φάρμακα τα οποία συνδέ−ονται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλά−σματος (>80%) πρέπει να μετράται και το ελεύθεροφάρμακο και αυτό διότι στις περιπτώσεις αυτές, τοποσοστό του ελεύθερου φάρμακου αυξάνει μη γραμ−μικά με την δόση.Σε πολλές δε περιπτώσεις αντικαρκινικής αγω−γής, η περιεκτικότητα των ερυθρών αιμοσφαιρίων στοφάρμακο είναι δυσανάλογα υψηλή σε σχέση με εκείνητου πλάσματος, επομένως ο προσδιορισμός του φάρ−μακου θα πρέπει να γίνεται σε ολικό αίμα(38).Ο καθορισμός της φαρμακοδυναμικής σχέσης με−ταξύ συγκέντρωσης και απόκρισης είναι το κύριο θε−μέλιο στο οποίο βασίζεται η χρησιμότητα της TDM,στην βελτίωση της αποτελεσματικότητας της χημει−οθεραπευτικής αγωγής και στην ελαχιστοποίηση τηςτοξικότητας. Μεγάλη πρόοδος έχει γίνει στον τομέααυτό σήμερα. Για αρκετές κατηγορίες αντικαρκινικώνφαρμάκων όπως π.χ. ποδοφυλλοτοξίνες (teniposide,etoposide), αλκαλοειδή της Vinca (vincristine), αντιμε−ταβολίτες (μεθοτρεξάτη, μερκαπτοπουρίνη, φθοριοου−ρακίλη), παράγωγα της πλατίνης, έχει συσχετισθεί ηογκολυτική απόκριση με συγκεκριμένο εύρος συγκε−ντρώσεων(35).Η συμβολή της αναλυτικής χημείας στην πρόο−δο αυτή είναι καθοριστική. Για πολλά αντικαρκινικάφάρμακα, αναπτύχθηκαν μέθοδοι ανάλυσης με υψηλήικανότητα διαχωρισμού, ανίχνευσης, ευαισθησίας καιεξειδίκευσης. Οι μέθοδοι αυτές διακρίνονται κυρίως σεχρωματογραφικές και ανοσοχημικές. Οι χρωματογρα−φικές μέθοδοι είναι συνδιασμοί RP−HPLC με ανιχνευτέςδιαφόρων τύπων όπως φασματογράφο μάζας, UV−VIS, diode array, φθορισμόμετρο κ.α.(39). Από τις ανο−σοχημικές μεθόδους χρησιμοποιείται κυρίως η μέθοδοςπολωμένου ανοσοφθορισμού.Επίσης υπάρχουν και έμμεσοι τρόποι εκτίμησης τωνεπιπέδων ενός αντικαρκινικού φαρμάκου, όπως γιαπαράδειγμα ο προσδιορισμός της μερκαπτοπουρίνης.Η μερκαπτοπουρίνη είναι ένα προφάρμακο του οποί−ου το κυτταροτοξικό αποτέλεσμα εξαρτάται από τηβιομετατροπή (αναβολισμό) του σε νουκλεοτίδια της6−θειογουανίνης (6−TGN). Το ένζυμο S−μεθυλοτρανσφε−ράση της θειοπουρίνης (TPMT) καταβολίζει την μερκα−πτοπουρίνη. Ο λόγος των ενζυμικών δραστικότητωναναβολισμού προς καταβολισμό προσδιορίζει και τοτελικό κλινικό αποτέλεσμα της μερκαπτοπουρίνης.Η μέτρηση των 6−TGN στα ερυθρά σχετίζεται με τηναποτελεσματικότητα της μερκαπτοπουρίνης, ενώ η μέ−τρηση της TPMT σχετίζεται με τοξικότητα(40).Τέλος για να αξιολογηθεί σωστά μία τιμή επιπέδουενός φαρμάκου είναι απαραίτητες οι κάτωθι πληρο−φορίες:α) Ο λόγος της εξέτασης: είναι έλεγχος ρουτίνας,μη αποτελεσματικότητας, τοξικότητας;β) Το ιστορικό του δοσολογικού σχήματος.γ) Ο χρόνος δειγματοληψίας σε σχέση με την τε−λευταία δόση.δ) Η ηλικία, το φύλο, το βάρος.ε) Η ύπαρξη, ή όχι, ηπατικής ή νεφρικής δυσλει−τουργίας.στ) Ο τρόπος ζωής (διατροφή, αλκοόλ, κάπνισμα).ζ) Η συγχορήγηση άλλων φαρμάκων.Το αποτέλεσμα της μέτρησης ενός φαρμάκου πρέ−πει να ερμηνεύεται σε σχέση με την ατομική κλινική ει−