ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 53υποδοχείς τυροσινικής κινάσης (CD117) με παθολογι−κά αυξημένη δραστικότητα. Το χορηγούμενο Imanitib,ανταγωνιζόμενο το ΑΤΡ, δρα ως επιλεκτικός αναστο−λέας της εν λόγω κινάσης (83).Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου της απολιποπρω−τεΐνης Ε (apoE) καθορίζουν την απόκριση των ασθενώνμε υπερχοληστερολαιμία στη θεραπεία με στατίνες. Τακυριότερα αλλήλια είναι το ε 2− το σπανιότερο, το ε 3 −το συνηθέστερο και το ε 4,τα οποία διαφέρουν μεταξύτους κατά ένα αμινοξύ και κωδικοποιούν τις apoE 2,apoE 3και apoE 4αντίστοιχα. Οι ομοζυγώτες ε 4/ε 4έχουναυξημένη χοληστερόλη, όμως μετά τη χορήγηση στατι−νών εμφανίζουν τα υψηλότερα ποσοστά μείωσής της.Οι πολυμορφισμοί της apoE σχετίζονται επίσης με τονκίνδυνο εμφάνισης της νόσου Altzheimer (AD). Οι φο−ρείς του ε 4αλληλίου έχουν σχεδόν διπλάσιο κίνδυνογια την εκδήλωση της AD σε σχέση με το γενικό πλη−θυσμό, ενώ στους ομοζυγώτες ε 4/ε 4ο κίνδυνος υπερε−ξαπλασιάζεται. Η τακρίνη (tacrine) που χορηγείται γιατην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της AD, είναιαντιστρεπτός αναστολέας της ακετυλοχολινεστερά−σης, του ενζύμου δηλαδή που υδρολύει τον νευροδια−βιβαστή ακετυλοχολίνη. Η απόκριση των ασθενών μεAD στην τακρίνη είναι επίσης συνάρτηση των πολυ−μορφισμών της apoE (84−6).Την τελευταία δεκαετία η χορήγηση συνδυασμούφαρμάκων (Active Antiretroviral Therapies, ΑΑΡΤ) έχειαυξήσει κατά πολύ το προσδόκιμο επιβίωσης τωνπασχόντων από HIV−λοίμωξη. Στους μισούς όμωςασθενείς παρατηρήθηκε δυσλιπιδαιμία και λιποατρο−φία, μεταβολή δηλαδή της κατανομής του υποδορίουλίπους. Η χορήγηση αναστολέων της πρωτεάσης ΡΙεπιδεινώνει το πρόβλημα. Οι πολυμορφισμοί του γονι−δίου της apoE, της apoC 3και της apoC 5καθορίζουν τηνέκταση του προβλήματος (87).Το μείζον σύστημα ιστοσυμβατότητος HLA−IB(Human Leukocyte Antigen – class IB) και οι πολυμορφι−σμοί του σχετίζονται με αντιδράσεις υπερευαισθησί−ας στο αντιρετροϊκό abacavir, που είναι νουκλεοσιδικόανάλογο του αναστολέα της αντίστροφης αντιγρα−φάσης (Nucleoside Analog Reverse Transcripase Inhibitor,NRTI). Ο ιός HIV χρησιμοποιεί για την είσοδό του σταCD−4 λεμφοκύτταρα τον υποδοχέα CCR5 (ChemokineReceptor 5). Μια φυσικά απαντώμενη μετάλλαξη τουγονιδίου CCR5 που κωδικοποιεί αυτόν τον υποδοχέα,προστατεύει από τη νόσο και επιβραδύνει την εξέλιξήτης. Τον Αύγουστο του 2007 εγκρίθηκε από το FDA ηχορήγηση του Maravirek, αναστολέα του CCR5 υποδο−χέα. Επίσης βρίσκονται υπό μελέτη και οι αναστολείςεισόδου Pro140 και Vicriviroc, που συνδέονται σταθεράμε τον CCR5 υποδοχέα (87−90).Οι SNPs πολυμορφισμοί του γονίδιου του παρά−γοντα ΙΙ (προθρομβίνη G20210A), του παράγοντα VLeiden της πήξης και της αναγωγάσης του μεθυλενοτε−τραύδροφυλικού ( Methylenetetrhydrofolate Reductase,MTHFR), θεωρούνται υπεύθυνοι για αυξημένο κίνδυνοθρόμβωσης. Η εγκυμοσύνη καθώς και η χρήση αντι−συλληπτικών αυξάνει μέχρι και τριάντα φορές τονκίνδυνο (91−2). Η αντιαιμοπεταλιακή δράση της ασπιρί−νης εξαρτάται από πολυμορφισμούς του γονιδίου τηςγλυκοπρωτεΐνης GPIIIa (93).Επίσης μερικά γονίδια και τα προϊόντα τους συν−δέονται με επικίνδυνες με τη ζωή παρενέργειες, μετάτη λήψη φαρμάκων. Η μελέτη του συνδρόμου τουπαρατεταμένου QT διαστήματος (Long QT Syndrome,LQTS) συνετέλεσε στην αποσαφήνιση του τρόπου, μετον οποίο οι δίαυλοι των ιόντων Na + και K + ελέγχουντις παθοφυσιολογικές ιδιότητες της καρδιάς καθώςκαι τον καρδιακό ρυθμό. Στα 7 γονίδια που κωδικο−ποιούν αυτούς τους διαύλους LQT1−7, έχουν εντοπι−σθεί περισσότερες από 300 διαφορετικές μεταλλάξεις.Ασθενείς με μεταλλάξεις στα γονίδια LQT1 (KCNQ1),LQT2 (KCNH2), LQT5 (KCNE1) και LQT3 (SCN5−A) διατρέ−χουν τον υψηλότερο κίνδυνο βαρέων καρδιακών αρ−ρυθμιών (Torsade de pointes). Την τελευταία δεκαετίαοι κύριες αιτίες απόσυρσης φαρμάκων ήταν το LQTσύνδρομο και η ηπατοτοξικότητα, που προκαλούσανκάποια φάρμακα (94−6).Θα αναφέρουμε επιγραμματικά τις νέες μεθοδο−λογίες που συνετέλεσαν στην επανάσταση της γενε−τικής και στην αποκάλυψη των πολυμορφισμών πουμας ενδιαφέρουν στη Φαρμακογενετική. Η αλυσωτήαντίδραση της πολυμεράσης PCR (Polymerase ChainReaction) και παραλλαγές της, όπως η πολυπλεκτικήmPCR (multiplex PCR) και η RT−PCR (Real Time−PCR) άρ−χισαν να αναπτύσσονται τη δεκαετία του ΄80. Η PCRβασίζεται στη σταθερότητα της Τaq (Thermus aquaticus)πολυμεράσης σε υψηλές θερμοκρασίες και συντελείστην «μεγέθυνση» της επιθυμητής DNA ακολουθίας. ΗPCR χαρακτηρίζεται ως «μοριακό φωτοτυπικό» (97).Η αποδιατακτική HPLC (Denaturating High PerformanceLiquid Chromatography) είναι HPLC αντίστροφης φάσης(reverse phase), δηλαδή πολική είναι η κινητή φάση καιμη πολική η σταθερή. Η μέθοδος χαρακτηρίζεται απόακρίβεια, ευαισθησία, ταχύτητα και χαμηλό κόστος.Προηγείται η «μεγέθυνση» των δύο DNA ακολουθιών,της γνωστής και της μελετώμενης, με δύο χωριστέςPCR. Τα προϊόντα των PCR αναμιγνύονται και διέρχο−