ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ, ΤΟΜΟΣ 72, TEYXOΣ 1−3, 2010 77χημειοθεραπεία (RR =0,26, 95% CI = 0,13 – 0,53), ενώ σεχαμηλό RS η χημειοθεραπεία δεν προσέθετε όφελος σεμόνη ορμονοθεραπεία με ταμοξιφαίνη (RR =1,31, 95% CI= 0,46 – 3,78) (9).Με τα αποτελέσματα αυτά το Oncotype Dx καθι−ερώθηκε ως νέο εργαλείο ακριβέστερης εκτίμησης τουοφέλους των ασθενών από τη συμπληρωματική χημει−οθεραπεία, και τεκμηριώνει την απόφαση αποφυγήςτης στις ασθενείς με μη προβλεπόμενο όφελος (10).Ο Epidermal Growth Factor (EGF) και ο υποδοχέαςτου EGFR (ή HER−1)Ο EGFR ανήκει στην οικογένεια των Human EpidermalReceptors, που εμπλέκονται στις διαδικασίες κυτταρι−κού πολλαπλασιασμού και επιβίωσης. Είναι διαμεμ−βρανική γλυκοπρωτεΐνη με εξωκυττάριο, διαμεμβρανικόκαι ενδοκυττάριο τμήμα, εκ των οποίων το τελευταίοέχει δραστηριότητα τυροσινικής κινάσης. Η σύνδεσηενός διεγέρτη στον EGFR, όπως ο EGF ή ο TGF−α, προ−καλεί τη δημιουργία ομοδιμερών (ή ετεροδιμερών μεάλλα μέλη της οικογένειας), και ενεργοποίηση του εν−δοκυττάριου μέρους της τυροσινικής κινάσης. Ακολου−θεί αλυσίδα φωσφορυλιώσεων, με συμμετοχή και τηςενδοκυττάριας πρωτεΐνης K−ras, και τελικά μεταφοράτου μηνύματος στον πυρήνα του κυττάρου, με επακό−λουθη ρύθμιση της μεταγραφής ορισμένων γονιδίων,που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο και άλλεςδιαδικασίες σημαντικές στην έκφραση του κακοήθουςφαινοτύπου, όπως είναι ο κυτταρικός πολλαπλασια−σμός, η αναστολή διαφοροποίησης και απόπτωσης, ηδιήθηση παρακείμενων ιστών, η αγγειογένεση κλπ (11).Ο EGFR υπερεκφράζεται σε αρκετούς συμπαγείςόγκους, όπως τα καρκινώματα παχέος εντέρου, πνεύ−μονα, κεφαλής – τραχήλου, μαστού, παγκρέατος κλπ.και συσχετίζεται με την πρόγνωση της νόσου.Αυξημένα επίπεδα EGFR αποδείχτηκαν ισχυρόςαρνητικός προγνωστικός παράγοντας στον καρκίνοκεφαλής τραχήλου, οισοφάγου, τραχήλου μήτρας, ωο−θηκών και ουροθηλίου, μέτριος σε καρκίνο στομάχου,ενδομητρίου, μαστού και παχέος εντέρου, ενώ στο μημικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα δεν υπήρχεσταθερή συσχέτιση (12).Η αναστολή του EGFR με μονοκλωνικά αντισώ−ματαΣτον καρκίνο του παχέος εντέρου σημαντικό πο−σοστό ασθενών ωφελούνται από την αναστολή τουυποδοχέα του EGFR με το μονοκλωνικό αντίσωμαcetuximab (Erbitux). Το cetuximab είναι ένα χιμαιρικόμονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται εκλεκτικά μετον EGFR και τα ετεροδιμερή του, ανταγωνιζόμενο τησύνδεση άλλων προσδετών, που διεγείρουν την οδότης τυροσινικής κινάσης. Αντίθετα η πρόσδεση στονυποδοχέα του cetuximab αναστέλλει αυτή τη σημα−τοδοτική οδό. Παρόμοια δράση έχει και το νεώτεροεξανθρωποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα panitumumab(Vectibix), που έχει μεγαλύτερη χημική συγγένεια με τονEGFR (13).Στις περιπτώσεις αυτές είναι κλινικά σημαντική ηπαρουσία φυσιολογικού (wild type) γονιδίου K−ras, τουοποίου η πρωτεΐνη ενεργοποιείται από τη σύνδεσητου EGF στον υποδοχέα του, και αυξάνει τον κυτταρι−κό πολλαπλασιασμό, ενώ η αναστολή του υποδοχέαEGFR με cetuximab ή panitumumab αναστέλλει αυτή τηνενεργοποίηση και οδηγεί στο αντίθετο αποτέλεσμα.Αντίθετα, εάν το γονίδιο K−ras είναι μεταλλαγμένο, ηπαραγόμενη πρωτείνη είναι μονίμως δραστική, ανε−ξάρτητα από την παρουσία και σύνδεση του EGF στονυποδοχέα του (14).Μεταλλάξεις του K−ras στα κωδόνια 12 ή 13 τουεξώνιου 2, απαντώνται περίπου στο 30 − 40% τωνόγκων στον καρκίνο του παχέος εντέρου σε διάφορεςσειρές (15, 16) και στην περίπτωση αυτή η αναστολήτου EGFR με cetuximab δεν επάγει ευνοϊκό θεραπευτι−κό αποτέλεσμα, όπως επανειλημμένα αποδείχτηκε σεκλινικές μελέτες (15,17).Γι’ αυτό το λόγο ο έλεγχος των νεοπλασμάτωνπαχέος εντέρου για παρουσία μεταλλαγμένου K−rasθεωρείται απαραίτητος για όλους τους ασθενείς τουσταδίου IV πριν τη λήψη θεραπευτικής απόφασης,και έχει ενταχθεί στις κατευθυντήριες οδηγίες δια−φόρων φορέων για την καθημερινή κλινική πρακτική(NCCN Practice Guidelines in Oncology – Colon Cancer– v.2.2010).HER−2 (ή C−erbB2, ή EGFR−2) και αναστολή του μεtrastuzumabΥπερέκφραση του υποδοχέα HER−2 παρουσιάζεταιστο 20 – 25% των ασθενών με καρκίνο του μαστού,αλλά και σε αδενοκαρκινώματα ωοθήκης, πνεύμονα,προστάτη και γαστρεντερικού. Δεν έχουν βρεθεί οιφυσιολογικοί ενδογενείς προσδέτες αυτού του υπο−δοχέα, είναι όμως διαπιστωμένο ότι η διέγερση τουοδηγεί σε σχηματισμό ετεροδιμερών με άλλα μόρια τηςοικογένειας HER και επακόλουθη ενεργοποίηση της τυ−ροσινικής κινάσης, που οδηγεί σε αύξηση του κυτταρι−κού πολλαπλασιασμού.Στον καρκίνο του μαστού η υπερέκφραση του HER−2σχετίζεται με επιθετικότερη συμπεριφορά της νόσου,με τις ασθενείς αυτές να παρουσιάζουν βραχύτερη