ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ

62Μέτρηση – Παρακολούθηση Επιπέδων Φαρμάκων Από την φαρμακοκινητική στην φαρμακογενωμικήPM) μεταβολίζουν με βραδύτερο ρυθμό το φάρμακο,με αποτέλεσμα την συσσώρευση του φαρμάκου σε το−ξικά επίπεδα με εμφάνιση παρενεργειών και τοξικότη−τας. Απαιτείται επομένως μείωση της δόσης.Οι υπερταχείς μεταβολιστές φέρουν πολλαπλάφυσικά αντίγραφα του γονιδίου της ισομορφής τουενζύμου που μεταβολίζει το φάρμακο. Για τον λόγοαυτό, εμφανίζουν υψηλότερο ρυθμό μεταβολισμούμε αποτέλεσμα την γρήγορη απομάκρυνση του φαρ−μάκου από τον οργανισμό και κατά συνέπεια την μηαποτελεσματική συγκέντρωση του φαρμάκου στην κυ−κλοφορία (υποθεραπευτικά επίπεδα). Απαιτείται επο−μένως αύξηση της δόσης. (4)ΑπέκκρισηΟι κλινικές φαρμακοκινητικές παράμετροι τηςαπέκκρισης είναι η κάθαρση (clearance, CL) και ο χρό−νος ημιζωής (t 1/2). Κάθαρση είναι η παράμετρος πουπεριγράφει την ικανότητα απομάκρυνσης του φαρ−μάκου από το σώμα εκφράζεται δε από τον λόγο τουρυθμού χορήγησης του φαρμάκου προς την συγκέ−ντρωση του στο πλάσμα (υπό σταθερή κατάστασηισορροπίας).Ο χρόνος ημιζωής (t 1/2) ισούται με τον χρόνο πουαπαιτείται για να μειωθεί στο 50% το ποσό του φαρ−μάκου στο σώμα. Απαιτούνται περίπου 5 χρόνοι ημι−ζωής για αποβολή του φαρμάκου από τον οργανι−σμό.Η γνώση των ανωτέρω φαρμακοκινητικών παρα−μέτρων ενός φαρμάκου είναι σημαντική για τον καθο−ρισμό ή την τροποποίηση του δοσολογικού σχήματοςτου.Διάφοροι φυσιολογικοί, παθολογικοί και φαρμακο−λογικοί παράγοντες συμβάλλουν στην φαρμακοκινητι−κή διακύμανση. Οι κυριώτερες πηγές φαρμακοκινητι−κής διακύμανσης είναι οι εξής:• Συμμόρφωση• Ηλικία (νεογνά, παιδιά, ηλικιωμένοι)• Φυσιολογία (φύλο, φυλή, εγκυμοσύνη)• Τρόπος ζωής (διατροφή, αλκοόλ, κάπνισμα).• Ασθένεια (ηπατική, νεφρική, καρδιαγγειακή, ανα−πνευστική, ορμονικές διαταραχές)• Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσειςΟι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις αποτελούν έναμεγάλο και σημαντικό κεφάλαιο στην φαρμακολογία.Στην περίπτωση συγχορήγησης φαρμάκων, ορισμέναφάρμακα μπορούν να προκαλέσουν ενζυμική επαγωγήή αναστολή, αυξάνοντας ή μειώνοντας αντίστοιχα τηνδραστικότητα των ενζύμων του κυτοχρώματος P450που μεταβολίζουν τα συγχορηγούμενα φάρμακα. (5)Περιβαλλοντικές επιδράσεις στον μεταβολισμόφαρμάκωνΤρόφιμα (π.χ. grapefruit, καφές, οινόπνευμα) ή καιάλλες ουσίες (π.χ. καπνός) μπορούν να προκαλέσουνενζυμική επαγωγή ή αναστολή των ενζύμων του κυ−τοχρώματος P450.Γενετικό προφίλΟι γενετικές διαφορές μεταξύ των ατόμων ωςπρος τον μεταβολισμό των φαρμάκων (π.χ. πολυμορ−φισμός ενζυμικών συστημάτων μεταβολισμού φαρμά−κων), αποτελούν σημαντική αιτία των διαφορών πουπαρατηρούνται στα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμακαι στο θεραπευτικό αποτέλεσμα.Για να είναι δυνατή και αξιόπιστη η παρακολού−θηση των επιπέδων ενός φαρμάκου, δηλαδή για ναμπορούν να συσχετισθούν τα επίπεδα του φαρμάκουμε την απόκριση, πρέπει να ισχύουν οι κάτωθι προϋ−ποθέσεις:α) Σε συνθήκες σταθερής κατάστασης ισορροπίας(steady state), η συγκέντρωση του ελεύθερου φαρμάκουστον υποδοχέα του πρέπει να είναι ανάλογη της συ−γκέντρωσης στο πλάσμα.Τα φάρμακα στο αίμα συνδέονται με λευκωματί−νες (κυρίως με αλβουμίνη), σφαιρίνες καθώς και άλλεςπρωτεΐνες σε κυμαινόμενο βαθμό. Η ποσότητα τουολικού φαρμάκου στο πλάσμα ισούται με το άθροι−σμα του κλάσματος του ελεύθερου φαρμάκου συν τοκλάσμα το δεσμευμένο με τις πρωτεΐνες του πλάσμα−τος. Δραστικό είναι μόνο το ελεύθερο φάρμακο διότιμόνο αυτό μπορεί να διαπεράσει τις μεμβράνες τωνκυττάρων και να φθάσει στον ιστό στόχο.Όταν ένα φάρμακο χορηγείται σε συγκεκριμένηδόση ανά τακτά χρονικά διαστήματα η συγκέντρωσητου αυξάνει μέχρι να επιτευχθεί σταθερή κατάστα−ση ισορροπίας. Επειδή τα μεσοδιαστήματα χορήγησηςείναι μικρότερα από 5 χρόνους ημιζωής, πάντα υπάρ−χει ένα υπόλοιπο φαρμάκου το οποίο συσσωρεύεται,έτσι ώστε μετά από μερικές χορηγήσεις να επέλθεικατάσταση ισορροπίας. Η ποσότητα του φαρμάκουστον οργανισμό σε σταθερή κατάσταση εξαρτάταιαπό την δόση και την συχνότητα χορήγησης. Η προ−σέγγιση στην κατάσταση ισορροπίας είναι εκθετικήκαι ελέγχεται από την διαδικασία απομάκρυνσης τουφαρμάκου, επέρχεται δε μετά από 4−5 χρόνους ημι−ζωής περίπου. Στην σταθερή κατάσταση ισορροπίας,η ταχύτητα απομάκρυνσης του φαρμάκου ισούται μετην ταχύτητα χορήγησης του, με αποτέλεσμα η μέσησυγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα να παραμέ−νει σταθερή (Σχήμα 3).