ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ

76Φαρμακογενετική – φαρμακογενομική και εξατομικευμένη θεραπεία. Εξατομικευμένη ογκολογική αντιμετώπιση ασθενώνμε βάση το αποτέλεσμα γονιδιακού ελέγχου(της ταμοξιφαίνης που είναι αναστολέας υποδοχέωνοιστρογόνων και των αναστολέων της αρωματάσηςοι οποίοι ελέγχουν την παραγωγή οιστρογόνων εκτόςτων ωοθηκών). Τα φάρμακα αυτά, που αποτελούν τηνπρώτη ιστορικά θεραπεία κατά ειδικών στόχων στηνογκολογία προσφέρουν μεγάλο θεραπευτικό όφελος μεήπιες σχετικά παρενέργειες (3).Τα τελευταία χρόνια υπήρξε εκρηκτική αύξηση τωνγνώσεων σε επίπεδο μοριακής βιολογίας και προσ−διορισμός πολλών μεταβολικών οδών, τις οποίεςχρησιμοποιούν κυρίως τα κακοήθη κύτταρα για τονπολλαπλασιασμό και την επιβίωση τους. Η αναστολήτων οδών αυτών με κατάλληλα μόρια οδηγεί σε ανα−στολή των κρίσιμων λειτουργιών για την ανάπτυξηκαι εξέλιξη των κακοήθων κυττάρων. Έτσι καταλήξα−με στις σύγχρονες θεραπείες κατά μοριακών στόχων(targeted therapies), που αποσκοπούν στον έλεγχο τηςνόσου, χωρίς τις σοβαρές παρενέργειες των κλασ−σικών κυτταροτοξικών θεραπειών. Παράλληλα η μο−ριακή βιολογία και η μελέτη του γονιδιακού προφίλτων νεοπλασμάτων έδωσε πολύτιμα στοιχεία για τηνπρόβλεψη του, εξατομικευμένου για κάθε ασθενή, οφέ−λους από την κλασσική χημειοθεραπεία (4).ΓΟΝΙΔΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΙ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟΝ ΠΡΩΙΜΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΜΑΣΤΟΥΕίναι τεκμηριωμένο ότι η συμπληρωματική χημει−οθεραπεία βελτιώνει την ελεύθερη νόσου, αλλά καιτη συνολική επιβίωση σε γυναίκες με πρώιμο καρκίνομαστού, οι οποίες υπεβλήθησαν σε ριζική εξαίρεση τηςνόσου τους (5). Το όφελος αυτό είναι μεγαλύτερο σεγυναίκες με αρνητικούς προγνωστικούς παράγοντες,όπως προχωρημένο στάδιο, επιθετικότερος ιστολογι−κός υπότυπος, αρνητικοί ορμονικοί υποδοχείς, θετικόHer−2 κλπ. Από την άλλη πλευρά είναι σημαντική ητοξικότητα της χημειοθεραπείας, ιδίως σε ηλικιωμένεςασθενείς με συνυπάρχοντα παθολογικά ή καρδιολο−γικά νοσήματα. Με αυτά τα δεδομένα συνιστά μεγάληπρόκληση η ακριβέστερη αναγνώριση των γυναικώνμε μεγάλο κίνδυνο υποτροπής και ανάγκη συμπλη−ρωματικής χημειοθεραπείας, και η διάκριση ομάδαςγυναικών με μικρό κίνδυνο υποτροπής στις οποίες ηκυτταροτοξική αγωγή δεν προσθέτει σημαντικό όφε−λος σε σχέση με τις παρενέργειες της αγωγής.Είναι σαφές ότι το δυσμενέστερο χαρακτηριστικότων όγκων είναι η ικανότητα τους να μεθίστανται,συνεπώς είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα η πρώιμηαναγνώριση των όγκων με υψηλή πιθανότητα απο−μακρυσμένων μεταστάσεων. Η μελέτη της έκφρασηςτων γονιδίων είναι ένα προγνωστικό εργαλείο προςτην κατεύθυνση αυτή στον καρκίνο του μαστού, καιμπορεί να γίνει με σύγχρονες μοριακές διαγνωστικέςδοκιμασίες, όπως το Mammaprint και το Oncotype Dx.Το Mammaprint είναι περίγραμμα έκφρασης 70 γο−νιδίων, των οποίων η αυξημένη έκφραση συνδέθηκε μεπρώιμη μεταστατική νόσο σε νέες γυναίκες με καρκίνομαστού χωρίς αρχική διήθηση των επιχωρίων λεμφα−δένων. Η εξέταση γίνεται με ανάλυση μικροσυστοιχι−ών σε πρόσφατο ή κατεψυγμένο βιοπτικό υλικό. Ηυπογραφή πτωχής πρόγνωσης αφορά γονίδια πουρυθμίζουν τον κυτταρικό κύκλο, τη διήθηση, τη μετά−δοση ερεθισμάτων, την αγγειογένεση κλπ, και είναιανεξάρτητα από τους κλασσικούς προγνωστικούςπαράγοντες (6).Το Oncotype Dx είναι η πρώτη κλινικά αξιολογη−μένη πολυγονιδιακή ανάλυση που ποσοτικοποιεί τηνπιθανότητα υποτροπής καρκίνου του μαστού. Στη βα−σική του έρευνα αξιολογήθηκαν 250 γονίδια από σειρά447 ασθενών, με αρνητικούς λεμφαδένες και θετικούςυποδοχείς οιστρογόνων, και συσχετίστηκαν με πρώι−μη υποτροπή. Από αυτά, 21 εκτιμήθηκαν ως σημαντικά(16 γονίδια του όγκου και 5 αναφοράς), και μεταξύαυτών υπάρχουν γονίδια σχετιζόμενα με γνωστούςπαράγοντες κινδύνου. Με αυτά τα δεδομένα υπολο−γίζεται το Recurrence Score (RS) που συσχετίζεται μετην πιθανότητα υποτροπής 10 χρόνια μετά την αρχικήδιάγνωση, και αξιολογείται ως χαμηλό αν είναι 31 (7).Μεγάλο πλεονέκτημα του είναι ότι γίνεται με χρήσηreal time RT−PCR σε υλικό βιοψιών μονιμοποιημένο σεκύβους παραφίνης, κάτι που επέτρεψε την εφαρμογήτου σε υλικό αρχείου και βοήθησε την εξαγωγή συμπε−ρασμάτων από μεγάλες κλινικές μελέτες. Στις ασθε−νείς της μελέτης NSABP B14, με αρνητικούς λεμφαδένεςκαι θετικούς υποδοχείς οιστρογόνων που έλαβαν τα−μοξιφαίνη ή blacebo, διαπιστώθηκε ότι, σε όσες έλαβανταμοξιφαίνη, μεταστατική νόσος είχε εμφανιστεί μετά10ετία στο 6,8% των ασθενών της ομάδας χαμηλούκινδύνου, στο 14,3% των ασθενών της ομάδας ενδια−μέσου και στο 30,5% των ασθενών της ομάδας υψηλούκινδύνου (8).Σημαντικότερη όμως από την πρόγνωση είναι ηπρόβλεψη οφέλους από τη συμπληρωματική χημειο−θεραπεία με τη χρήση του Oncotype.Αξιολογώντας την εξέταση σε σειρές γυναικώνπου έλαβαν συμπληρωματική χημειοθεραπεία και σεομάδες ελέγχου της μελέτης NSABP B20, διαπιστώθη−κε ότι υψηλό RS είναι προβλεπτικό οφέλους από τη