ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΑ ΧΡΟΝΙΚΑ

50Η εποχή της ΦαρμακογενωμικήςΉδη από τη δεκαετία του ΄60 είναι γνωστό, ότι έναςστους τρεις ασθενείς που λαμβάνουν τρικυκλικά αντι−καταθλιπτικά (αμιτριπτυλίνη, κλομιπραμίνη, ιμιπραμίνη,ντεσιμιπραμίνη), δεν ανταποκρίνονται στη χορηγού−μενη αγωγή. Λόγω της αυξημένης δραστικότητας τουCYP2D6, που τα μεταβολίζει τα τρικυκλικά, μειώνεταικατά πολύ το φαρμακολογικό αποτέλεσμά τους. Γι’αυτό και οι χορηγούμενες δόσεις τρικυκλικών μπορεί ναδιαφέρουν μέχρι και επτά φορές από άτομο σε άτομο.Τα τυπικά αντιψυχωσικά αλοπεριδόλη και ρισπεριδό−νη ομοίως μεταβολίζονται από το CYP2D6 (31−33). Τανεώτερα αντικαταθλιπτικά, οι εκλεκτικοί αναστολείςεπαναπρόσληψης της σερετονίνης (Selective SeretoninReuptake Inhibitors, SSRI) και τα αντιψυχωσικά, δρουνκαι ως αναστολείς του CYP2D6 (34−35).H κωδεΐνη, οπιοειδές αναλγητικό και αντιβηχικό,για να ασκήσει τη φαρμακευτική της δράση πρέπει ναμεταβολισθεί από το CYP2D6 σε μορφίνη. Όσοι μετα−βολίζουν αργά (ΡΜ), δεν ωφελούνται από τη θεραπεία,ενώ οι UM, που μεταβολίζουν πολύ γρήγορα παρου−σιάζουν παρενέργειες. Το CYP2D6 υδροξυλιώνει καιαπομεθυλιώνει τους β−αναστολείς, γνωστά αντιαρ−ρυθμικά και αντιυπερτασικά φάρμακα. Το metorpololχορηγείται σε μορφή ρακεμικού μίγματος των R− καιS−εναντιομερών. Το R− εναντιομερές μεταβολίζεται τα−χύτερα από το S− εναντιομερές. Ο χρόνος ημιζωήςτου φαρμάκου για τους UM με 2 αντίγραφα του γονι−δίου, είναι 168 ώρες, έναντι 367 ωρών των ΕΜ με δυομόνο λειτουργικά αλλήλια.Για να ληφθούν πληροφορίες για τη δραστικότηταενός ενζύμου χρησιμοποιούνται τρεις μέθοδοι. Πρώ−τον μελετάται το γονίδιο που κωδικοποιεί το ένζυμο.Δεύτερον μετράται η ενζυμική του έκφραση σε κάποιοιστό και τρίτον μετράται η ενζυμική δραστικότητα. Ηαποκάλυψη του γονότυπου βεβαίως είναι απλούστε−ρη από τον καθορισμό του αντίστοιχου φαινότυπου.Για τον καθορισμό του φαινότυπου χρησιμοποιούνταιειδικά φάρμακα−δείκτες (specific probe drugs). Παράλ−ληλα επιβάλλεται η διακοπή κάθε άλλης φαρμακευ−τικής αγωγής, ώστε να αποφεύγεται το ενδεχόμενοενζυμικής αναστολής ή επαγωγής. Ο φαινότυπος τουCYP3A4 διαπιστώνεται χορηγώντας dextrometrophan,ο φαινότυπος του CYP2D6 με metoprolol και ο φαι−νότυπος του CYP2D6 με mephenytoin, ενός αντιεπι−ληπτικού, που δεν συνταγογραφείται πλέον από τηδεκαετία του ’50 (36−38).Το συχνότερα συνταγογραφούμενο αντιπηκτικόαπό το στόμα είναι η warfarin. Το στενό θεραπευτικότης παράθυρο, οι επικίνδυνες και εκ διαμέτρου αντί−θετες παρενέργειές της − θρόμβωση ή αιμορραγία −καθιστούν αναγκαία τη ρύθμιση των επιπέδων της.Η συνιστώμενη μέθοδος είναι η μέτρηση του χρόνουπροθρομβίνης (ΙΝR) και η διατήρησή του μεταξύ συ−γκεκριμένων ορίων (2s < ΙΝR< 3s). Το χορηγούμενο ρα−κεμικό μίγμα R− και S− warfarin, στο οποίο το S−ενα−ντιομερές είναι τρεις φορές δραστικότερο, μεταβολίζε−ται από το CYP2C9 προς αδρανείς υδροξυλιωμένουςμεταβολίτες. Στους Καυκάσιους τα δυο κυριότερα μηλειτουργικά αλλήλια, με ενζυμική δραστικότητα μειω−μένη κατά το ήμισυ έχουν συχνότητα 11% (CYP2C9*2)και 7% (CYP2C9*3) αντίστοιχα, ενώ στους Ασιάτες καιτους Αφροαμερικανούς είναι σπάνια. Ενδιαφέρον επί−σης παρουσιάζουν και οι πολυμορφισμοί της αναγω−γάσης του συμπλόκου 1 του εποξειδίου της βιταμίνηςΚ (Vitamin K epoxide Reductase Complex 1, VKOORC1),που αποτελεί και στόχο του αντιπηκτικού. Οι πολυ−μορφισμοί της VKOORC1 ερμηνεύουν την αντίστασηστα αντιπηκτικά, που παρουσιάζουν μερικοί ασθενείς(39−42).Με πολυμορφισμούς του γονιδίου CYP2C9 σχε−τίζονται και οι σαρτάνες, γνωστά αντιυπερτασικά,που δρουν ως ανταγωνιστές υποδοχέα τύπου 1 τηςαγγειοτασίνης ΙΙ (43). Η φαινυτοΐνη, γνωστό αντιεπι−ληπτικό, μεταβολίζεται επίσης από το CYP2C9, ενώόταν οι τιμές υπερβαίνουν τα θεραπευτικά επίπεδα,επικουρεί και το CYP2C1. Παρενέργειες του φαρμάκου,όπως πονοκέφαλος, ζάλη, νυσταγμός σχετίζονται μεμη λειτουργικά αλλήλια των παραπάνω ενζύμων (46).Οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (ProtonPump Inhibitors, PPI) μεταβολίζονται από το CYP2C19.Έχει παρατηρηθεί ότι οι ΡΜ και οι ΙΜ παρουσιάζουνταχύτερη επούλωση του έλκους του δωδεκαδακτύλου,γιατί αναστέλλουν αποτελεσματικότερα το ένζυμοΗ + /Κ + ΑΤΡάση. Μετά από τη χορήγηση αντιβιοτικώνγια την εκρίζωση του ελικοβακτηριδίου (HelicobacterPyloris) παρατηρήθηκε ότι χρειάστηκε μικρότερης διάρ−κειας θεραπεία στους ΡΜ και στους ΙΜ σε σχέση με τηθεραπεία των UM και των ΕΜ. Οι συγκεντρώσεις τουφαρμάκου στους ΡΜ είναι έως και 13 φορές υψηλότε−ρες από τις συγκεντρώσεις των ΙΜ (44−5).Η αποτελεσματική θεραπεία ασθενών με AIDSαπαιτεί μακροχρόνια χορήγηση αντιρετροϊκών. Όμωςσυχνά οι παρενέργειες επισκιάζουν την επιτυχία τηςχορηγούμενης αγωγής. Απεδείχθη ότι για τον καθο−ρισμό της σωστής δόσης η κλασική μέθοδος της ανα−γωγής στο βάρος του ασθενούς και της εξέτασης τηςηπατικής και νεφρικής λειτουργίας είναι ανεπαρκής.Στην περίπτωση του efavirez, η παρατηρούμενη νευ−