Tireoidite linfocítica - Repositório Aberto da Universidade do Porto

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ASPECTOS CERAIS DA PATOCENESE DA TIREOIDITE LINFOCmCA E DA DOENÇA DE GRAVES A tireoidite Iinfocrtica e a doença de Craves ocupam um lugar de destaque entre as doenças auto-imunes organo-especfficas. O seu enquadramento neste tipo de situações remonta a 1965: Roitt e Doniach (75, 255) demonstraram anticorpos contra a tireoglobulina no soro de doentes com tireoidite de Hashimoto; Rose e Witebski (260) mostraram que, quando se imunizava coelhos com extracto de tireóide, nas glândulas tireoideias aparecia infiltrado linfóide; Adams e Purves (2) verificaram que o hipertireoidismo da doença de Craves era provocado por um factor sérico, distinto da TSH, que designaram por LATS (Long- -Acting Thyroid-Stimulator). Porém, só em 1964 se confirmou que LATS era uma imunoglobulina da classe C (177). A demonstração de auto-anticorpos circulantes constitui um dos critérios mais impor tantes para o reconhecimento da natureza auto- -imune de uma determinada situação clínico-patoló- gica. Na tireoidite linfocftica e na doença de Craves estão referidos auto-anticorpos contra diversos componentes do tecido tireoideu (76, 239, 240, 297, 319). Destacam-se os anticorpos anti- -tireoglobulina e anti-antigénios microssomais, sobretudo pela sua contribuição no reconhecimento da natureza auto-imune da alteração tireoideia. No entanto, os títulos destes auto-anticorpos são variáveis (18, 83, 239, 240, 272, 297, 319) e nem sempre é detectada a sua existência (18, 239, 240, 297, 319). Por outro lado, é conhecido que por vezes estes auto-anticorpos são demonstrados em situações patológicas não auto-imunes (9, 239). Sob o ponto de vista funcional, a tireoi dite Iinfocrtica afasta-se da doença de Craves por manifestar tendência para o hipotireoidismo, ao contrário da doença de Graves que normalmente se apresenta com hipertireoidismo. Para ambas as situações é atribuída uma causa imunológica: na tireoidite Iinfocrtica, o processo auto-imune "destruía" o tecido tireoideu, enquanto na doença de Graves condicionava estimulação da glândula. Esta estimulação imunológica da glândula tireoideia revelou-se não ter relação exclusiva com o LATS (84, 211, 222, 232, 296, 301) e, por outro lado, alguns doentes com LATS não são hipertireoideus (164). Os vários estudos entretanto efectuados permitiram reconhecer outras imunoglobulinas distintas do LATS com capacidade de activação da adenil-ciclase e de estimulação da célula tireoideia com produção de hormona (30, 232). Estas imunoglobulinas estimulantes da tireóide (TSI) competem com a TSH na ligação aos respectivos receptores (84, 322), funcionando pois como anticorpos contra os receptores de TSH (166, 239, 240, 297, 344). Em alguns doentes com doença de Craves não se nota uma correlação entre os anticorpos que impedem a ligação de TSH aos receptores e os anticorpos que estimulam a adenil-ciclase (30). Tem-se ainda verificado que, para títulos semelhantes de TSI, uns doentes desenvolvem hipertireoidismo e outros permanecem eutireoideus (282). Estes factos coadunam-se com a noção de que as imunoglobulinas contra os receptores de TSH são heterogéneas e têm efeitos diversos. Esta diversidade de efeitos é confirmada com anticorpos monoclonais para diferentes componentes dos receptores de TSH: uns anticorpos activam a adenil-ciclase e não bloqueiam os receptores para TSH, enquanto outros bloqueiam os receptores e não provocam estimulação da adenil-ciclase (30). Estes anticorpos bloqueadores poderiam ter efeitos diferentes consoante bloqueassem a síntese da hormona ou os efeitos tróficos induzidos pela TSH (80, 81). Da actuação da TSH sobre os receptores tireoideus resulta estimulação da síntese de hormona e do crescimento celular. Mediante técnicas muito sensíveis, foi possível demonstrar auto-anticorpos com acção estimulante do crescimento celular e distintos dos responsáveis pela secreção da hormo na tireoideia (79, 316). Os anticorpos estimulantes pertenceriam então a 3 classes: os que têm activi dade de promoção do crescimento celular e activa ção do sistema AMP-cfclico; os que manifestam forte activação do sistema AMP-cíclico mas fraca promoção do crescimento celular; e aqueles com potente promoção do crescimento celular mas com baixo nível de activação do sistema AMP-cícli co (240, 316). Estas diferentes acções de anticorpos 93
anti-receptores de TSH poem em evidência zonas antigénicas distintas, relacionadas respectivamente com o efeito promotor do crescimento celular e o efeito de estimulação da secreção hormonal. Os conhecimentos actuais permitem pois distinguir diferentes tipos de anticorpos anti- -receptores de TSH, uns estimulantes e outros bloqueadores, dirigidos para zonas antigénicas relacionadas com a secreção hormonal ou com o crescimento celular (50, 79, 80, 279, 303, 316). A conjugação dos efeitos resultantes da actuação destes tipos de auto-anticorpos esclarece o largo espectro de apresentação das doenças auto-imunes da glândula tireoideia (81). Aparentemente, a sua participação na patogénese da tireoidite linfocí- tica é menos importante do que na doença de Graves ou no mixedema primário. Deve-se, contudo, notar que também têm sido detectados na tireoidite linfocftica (37, 81, 84, 89, 322) e que, em algumas situações, a sua importância na patogénese da tireoidite poderá ser relevante (79, SI, 322). O aparecimento de auto-anticorpos em doenças auto-imunes, nomeadamente na glândula tireoideia, tem sido atribuído a uma desregulação do funcionamento do sistema imune, tendo-se focalizado o problema sobretudo a nível dos linfó- citos T. Contrariamente ao que se tem verificado no domfnio da imunidade humoral, os estudos efectuados não têm permitido um esclarecimento satisfatório desta questão. Os resultados obtidos pelos vários autores não são concordantes, tanto no que se refere ao número global de linfócitos T (46, 47, 69, 313) ou de linfócitos T "helper" (69) e T supressores (69, 307), como no que diz respeito a alteração da actividade dos linfócitos T supres sores (69, 228, 235, 236, 262, 307). Estas discrepân cias são certamente o resultado das dificuldades técnicas que envolvem as investigações sobre este assunto. E contudo lógico que, dado o carácter regulador dos linfócitos T supressores sobre os linfócitos T "helper", a alteração se manifeste naquela classe de linfócitos, não sendo necessário que o seu número varie para que haja deficiência da sua função. Esta deficiência, por outro lado, não deve afectar a generalidade dos linfócitos T supressores, pois tal não se coaduna com a organo-especificidade que caracteriza as doenças auto-imunes. Esta dedução está em sintonia com os resultados de estudos laboratoriais que mostram haver, nomeadamente na tireoidite linfocftica, uma deficiência da actividade específica (de anti- génio ou de órgão) de linfócitos T supressores (24, 69, 220, 321). As alterações da função tireoideia — hipertireoidismo, na doença de Craves, e tendên cia ao hipotireoidismo, na tireoidite linfocftica — constituem uma das principais questões de inter pretação patogénica. Apesar de em ambas as doenças se tratar de uma alteração de natureza funcional, embora de sentido oposto, as explicações imunológi cas que têm sido propostas são, contudo, divergentes. Na doença de Craves podem ser detec tados vários tipos de auto-anticorpos dirigidos contra componentes da membrana celular (239, 240). Alguns desses auto-anticorpos têm efeitos estimu lantes sobre a célula tireoideia e determinam inibição da acção de TSH sobre os respectivos receptores (84, 166, 239, 240, 296, 297, 322). Actualmente, não existem dúvidas de que o hipertireoidismo na doença de Craves é uma consequência da actuação de anticorpos sobre os receptores de TSH, levando, como a TSH, a activação do sistema de adenil-ciclase/AMP-cíclico e estimulação da função tireoideia (30, 84, 166, 232, 239, 240, 297, 322, 344). Apenas se discute a natureza destes auto-anticorpos: uns autores admitem que são anticorpos anti-receptores (idiótipos), podendo o seu anti-idiótipo ligar-se à TSH (89, 90, 271), enquanto outros autores sugerem que são anti-idiótipos de anticorpos dirigidos para a TSH (idiótipos) (89, 90, 144, 246, 271). Ambas as possibilidades são teoricamente admissíveis (89, 90), sendo ainda possfvel que, nuns casos, a IgG responsável pela estimulação seja anticorpo anti-receptor de TSH e, noutros casos, anti-idiótipo de anticorpo contra TSH. A atribuição desta natureza aos anticorpos anti-receptores coaduna-se com a hipótese de poder haver interacção cruzada com outros idiótipos (57), o que explicaria flutuações do estado funcional da glândula tireoideia em relação com activadores policlonais do sistema imune, como em algumas situações infecciosas (57, 306). Contrariamente à doença de Craves, os mecanismos imunológicos propostos na patogé nese da tireoidite linfocftica centram-se em fenó-
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