Research Group Heussler (Malaria I) - Bernhard-Nocht-Institut für ...

Zusammenfassung des Sprechers
Die Sektion Parasitologie stellt die größte Sektion des Instituts
dar. Sie umfasst die Abteilung für Molekulare Parasitologie,
die Abteilung für Biochemie sowie verschiedene
Arbeitsgruppen, die über unterschiedliche medizinisch
bedeutsame Parasiten arbeiten. Schwerpunkte waren
Arbeiten zur Amöbiasis, Leishmaniasis und Malaria,
drei der wichtigsten Humanparasitosen mit erheblichem
Einfluss auf Morbidität und Mortalität in vielen tropischen
und subtropischen Ländern (ausgewählte Projekte sind
in den folgenden Beiträgen dargestellt).
Die Arbeiten zur Amöbiasis wurden in der Abteilung
für Molekulare Parasitologie durchgeführt. Als Teil eines
Konsortiums zur Sequenzierung des Entamoeba histolytica
Genoms haben Mitglieder der Abteilung verschiedene
Projekte durchgeführt. Diese umfassten die Analyse
des RNA-Spleißens, genetische Vergleiche zwischen
E. histolytica und der nah verwandten aber apathogenen
Spezies E.dispar, sowie die Charakterisierung von Cystein-Proteinasen.
Letztere stellen einen der Hauptpathogenitätsfaktoren
dar, welcher für die außergewöhnlich
starke gewebszerstörende Aktivität der Amöben verantwortlich
ist. Interssanterweise wurden im Genom von
E. histolytica mindestens 30 verschiedene Gene für Cystein-Proteinasen
gefunden, von denen einige in E. dispar
fehlen (Iris Bruchhaus). Zusätzlich zur Genomforschung
wurden in enger Zusammenarbeit mit dem Medical College
und dem Zentralkrankenhaus von Hué in Vietnam
umfangreiche Arbeiten zur Epidemiologie und Behandlung
von E. histolytica Infektionen durchgeführt, wobei
neue Empfehlungen zur Behandlung der Amöbiasis erarbeitet
werden konnten (Jörg Blessmann). Darüber hinaus
wurde die Entwicklung einer Amöbiasisvakzine fortgeführt
(Hannelore Lotter). Auf der Grundlage gram-negativer
Bakterien, die bestimmte E. histolytica-Antigene über
den Typ-III-Sekretionsweg exprimieren, wurde eine orale
Vakzine generiert, die in Labortieren einen ausgezeichneten
Schutz vor Amöbenleberabszessen bewirkt.
Verschiedene Gruppen der Sektion Parasitologie haben
sich der Forschung an Leishmanien gewidmet. Iris
Bruchhaus und Mitarbeiter führten umfangreiche Proteomanalysen
durch, um Änderungen des Proteinprofils zu
studieren, die während der Umwandlung des Parasiten
von der extrazellulären Form in der Überträgermücke zur
intrazellulären Form im Makrophagen des Menschen auftreten.
Unter Verwendung funktioneller Genetik hat die
Gruppe um Joachim Clos verschiedene Gene identifiziert,
die den Spezies-spezifischen Tropismus von Leishmanien
beinflussen. Darüber hinaus wurden mit derselben
Strategie verschiedene Gene isoliert, die für Medikamentenresistenz
von Leishmania donovani und L. infantum
verantwortlich sind. Zusätzlich wurde ein neues Gen
identifiziert, das den Zellzyklus beeinflusst und die Virulenz
der Leihmanien in vivo unterdrückt. Die Gruppe um
Martin Wiese hat Arbeiten zum Signaltransduktionsweg
von Leishmanien durchgeführt. Insgesamt konnten 9
MAP-Kinasen in L. mexicana identifiziert werden, was vermuten
lässt, dass dieser evolutionär relativ frühe Organsimus
ähnliche Transduktionsmechanismen verwendet wie
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höhere Eukaryonten. Zusätzlich wurde eine Map-Kinase-
Kinase identifiziert, die an der Organisation der Flagelle
und der Längenkontrolle beteiligt ist. Ob diese Kinasen
geeignete Zielstrukturen für die medikamentöse Behandlung
von Leishmanien darstellen, ist Gegenstand aktueller
Untersuchungen.
Während der vergangenen Jahre wurde die Malariaforschung
am BNI weiter ausgebaut und wird gegenwärtig
in allen drei Sektionen des Instituts durchgeführt.
Innerhalb der Sektion Parasitologie wurden frühere
Arbeiten zum Polyaminstoffwechsel fortgeführt. Unter
Verwendung genetischer Ansätze sowie hoch selektiver
Inhibitoren konnte gezeigt werden, dass das bifunktionelle
Enzym Ornithin-S-Adenosylmethionin-Decarboxylase
von Plasmodium falciparum essentiell für das
Wachstum des Parasiten ist und somit vermutlich ein
exzellentes Zielmolekül für antiparasitäre Medikamente
darstellt (Rolf D. Walter). Eine andere Zielstruktur, die
Glutathion-S-Transferase konnte durch hochauflösende
Strukturanalyse weiter charakterisiert werden, wodurch
die Herstellung spezifischerer Inhibitoren ermöglicht
wird (Eva Liebau). Das Überleben intrazellulärer Parasiten
ist abhängig von ihrer Fähigkeit, den programmierten
Zelltod, die Apoptose von Wirtszellen zu verhindern.
Unter Verwendung des Maus-Malaria-Parasiten P. berghei
als Modellsystem haben Volker Heussler und Mitarbeiter
die Überlebensstrategien von Plasmodien während der
Entwicklung vom Sporozoiten zum Merozoiten in Hepatozyten
untersucht. Dabei konten sie zeigen, dass während
der ersten beiden Tage der Infektion, der Parasit die
Wirtszelle vor Apoptose schützt, während anschließend
die Apoptose eingeleitet wird und reife Merozoiten freigesetzt
werden. Der Prozess der Zellinvasion durch Plasmodien
umfasst eine Anzahl unterschiedlicher Proteine,
die in spezialisierten Organellen lokalisiert sind. Diese
Proteine sind beteiligt an der Erkennung, Adhäsion und
aktiven Invasion der Wirtszelle. Unter Verwendung der
„Knock-out”-Technologie plant die neu etablierte Gruppe
um Tim Gilberger zwei Aspekte der Erythrozyteninvasion
durch P. falciparum zu untersuchen. Zum einen sollen
neue Determinanten der Wirtszellinvasion ermittelt und
zum anderen die Mechanismen des Proteintransportes
zum Zielort charakterisiert werden.
Neben den rein protozoologischen Arbeiten wurden
außerdem Feldstudien durchgeführt, um diejenigen Vektoren
zu charakterisieren, die für die Übertragung der
Onchozerkose in einem umschriebenen Gebiet im Süden
von Tansania verantwortlich sind (Andreas Krüger).
Die Arbeiten sollen helfen die Frage zu klären, ob Vektorkontrolle
zusammen mit medikamentöser Therapie
besser zur Eliminierung der Onchozerkose in diesem
Endemiegebiet geeignet ist.
Die beiden in der Sektion Parasitologie angesiedelten
Serviceeinheiten, die Elektronenmikroskopie und die
DNA-Sequenziereinheit, haben sich als besonders hilfreich
für die Umsetzung der verschiedenen Forschungsaktivitäten
erwiesen, was unter anderem durch die große
Zahl an durchgeführten Untersuchungen deutlich wurde.
Egbert Tannich
Parasitology Section