Research Group Heussler (Malaria I) - Bernhard-Nocht-Institut für ...

Tropical Medicine Section
Genome-wide linkage analysis identifies
polymorphism in the human interferon-γ receptor
affecting Helicobacter pylori infection
Zusammenfassung
Helicobacter pylori gilt als der weitest verbreitete
Infektionserreger des Menschen. Er verursacht
Magenschleimhautentzündungen, Magen- und
Duodenal-Geschwüre und erhöht das Risiko zur
Entwicklung von Magenkrebs. Wir haben senegalesische
Geschwister durch Bestimmung spezifischer
IgG-Antikörper hinsichtlich ihrer Empfänglichkeit für
H. pylori-Infektionen untersucht. In einer Kopplungsanalyse
mit 400 genomweiten Markern ergab sich
ein LOD-Score von zunächst 2,4 im Bereich des
Gens für den Interferon-γ-Rezeptor (IFNGR1), der bei
Ergänzung durch einen Marker innerhalb IFNGR1-
Gens auf 3,1 stieg. Durch Sequenzierung des Gens
bei 20 Geschwistern mit extremen Antikörper-
Spiegeln wurden –56C>T, H318P und L450P als
genetische Varianten nachgewiesen, die in der
Studiengruppe signifikant mit hohen Antikörperkonzentrationen
assoziiert gefunden wurden.
Darüber hinaus hob der Einschluss dieser Varianten
als genetische Marker den LOD-Score der Kopplungsanalyse
auf 4,2. Die Varianten fanden sich bei
Afrikanern häufiger als bei Europäern. Die Ergebnisse
zeigen, dass die IFN-γ-Signalübertragung eine
wesentliche Rolle bei der menschlichen Abwehr
gegen H.-pylori-Infektionen spielt, und helfen die
Beobachtung einer hohen Prävalenz und relativ
niedrigen Pathogenität von H. pylori in Afrika zu
erklären. Darüber hinaus bestätigt die Studie den
prinzipiellen Wert von Kopplungsanalysen bei der
genetischen Untersuchung von Infektionskrankheiten
und anderen komplexen Erkrankungen.
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Summary
Helicobacter pylori is considered the most common infectious
agent of humans worldwide. It causes gastric
inflammation, gastroduodenal ulcers, and a risk for
gastric cancer. We performed a genome-wide linkage
analysis among Senegalese siblings phenotyped for
H. pylori reactive serum IgG. A multipoint LOD score of
3.1 was obtained at IFNGR1, the gene encoding chain
1 of the interferon-(IFN-)γ receptor. Sequencing of
IFNGR1 revealed ñ56C->T, H318P, and L450P variants
which were found associated with high antibody
concentrations. Including these in the linkage analysis
raised the LOD score to 4.2. The variants were in
Africans more prevalent than in Caucasians. Our
findings indicate that IFN-γ signalling plays an essential
role in human H. pylori infection and contribute to
explain the observations of high prevalences and relatively
low pathogenicity of H. pylori in Africa. Moreover,
they provide further proof of principle for the value of
genome-wide linkage studies in the analysis of susceptibility
to infection and other complex genetic traits.
Introduction
In Europe and the USA, 25-50% of the population are
infected with H. pylori, and prevalences in developing
countries reach 70-90% with almost all acquiring the
infection before the age of 10 years. Approximately
10-20% of infected individuals develop disease such as
gastritis and gastroduodenal ulcer, and an increased
risk for gastric cancer. It became apparent, however,
that, in Africa, relatively low incidences of grastoduodenal
ulcers and gastric cancer contrast the high prevalences
of H. pylori infections. This discrepancy has
been termed the „African enigma“.
Figure 1: Genome-wide linkage analysis of 143 sib-pairs for the intensity of H. pylori infection as defined by H. pylori-reactive serum IgG
concentrations. Evidence for linkage to a 90-cM region on the long arm of chromosome 6 (arrow).