annuaire partie 4 pdf - Cours et travaux - Collège - Collège de France

LES ÉQUIPES ACCUEILLIES AU COLLÈGE DE FRANCE 1041
et évitant ainsi une perte d’eau supplémentaire par les reins. Afin de poursuivre
cette exploration chez l’homme, nous avons initialisé, en collaboration avec le
CIC de l’HEGP dirigé par le Pr M. Azizi, la première étude clinique sur l’apéline
réalisée chez le volontaire sain. Nous avons montré que la restriction hydrique
associée à la surcharge en sel chez les 5 sujets chez qui l’étude a été réalisée,
induit une augmentation de l’osmolalité plasmatique parallèlement à une baisse
des tauxd’apéline dans le plasma alors que ceuxd’AVP augmentent de façon
linéaire. Ces résultats d’importance majeure sur le plan de la connaissance nous
ont conduits à effectuer une exploration complémentaire visant à augmenter la
sécrétion d’apéline par une charge orale hydrique. À l’inverse, dans ce second
protocole réalisé sur cinq sujets, la baisse de l’osmolalité plasmatique induite
par une charge hydrique diminue les tauxd’AVP dans le plasma alors que ceux
de l’apéline augmentent rapidement. En conclusion, ces données suggèrent que
les sécrétions d’apéline et d’AVP sont régulées de façon opposée par les stimuli
osmotiques suggérant que l’apéline comme l’AVP joue un rôle crucial dans le
maintien de l’équilibre hydrique chez l’homme comme chez le rongeur. Finalement,
nous avons montré que l’apéline injectée par voie iv chez le rat diminue
la PA et plusieurs laboratoires ont découvert que l’apéline augmentait la force
contractile du myocarde suggérant que ce nouveau peptide joue un rôle dans le
contrôle des fonctions cardio-vasculaires.
À l’heure actuelle aucun agoniste ou antagoniste du récepteur de l’apéline n’a
été développé. Notre projet vise à obtenir de telles molécules qui devrait permettre
d’explorer plus avant le rôle de ce peptide dans des pathologies comme
l’insuffisance cardiaque ou rénale et les secrétions inappropriées d’AVP.
Recherche de ligands endogènes de récepteurs orphelins
En novembre 2005, un article dans Science publié par Zhang et coll. identifiait
par prédiction par bioinformatique l’obestatine comme étant un nouveau peptide
dérivé du précurseur de la ghréline. Ce peptide a été purifié à partir d’un extrait
d’estomacs de rat et sa réplique synthétique a montré des propriétés anorexigènes
et induit la perte de poids chez la souris. De plus l’obestatine était identifiée
comme le ligand endogène du récepteur orphelin humain GPR39, majoritairement
exprimé dans le SNC. Afin de caractériser pharmacologiquement le GPR39, en
collaboration avec l’unité INSERM U413 dirigée par le Pr H Vaudry et l’Institut
de Recherche SERVIER, nous avons synthétisé l’obestatine humaine ainsi que
différents fragments de ce peptide. Les effets de ces peptides ont été évalués sur
la lignée produite au laboratoire qui exprime de manière stable le GPR39. L’obestatine
ne se lie pas au GPR39 et nous n’avons pas observé d’effets de ces peptides
sur la production de seconds messagers (production d’AMPc, mobilisation du
calcium intracellulaire) ni sur l’internalisation du récepteur. Nos résultats montrent
que l’obestatine n’est pas le ligand naturel du GPR39 qui reste à être
identifié et ont fait l’objet d’un « Comment » dans la revue Science.
5983$$ UNEQ 21-01-2008 17:11:18Imprimerie CHIRAT