annuaire partie 4 pdf - Cours et travaux - Collège - Collège de France

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946 PROFESSEURS HONORAIRES M. Jean-Pierre CHANGEUX, membre de l’Institut (Académie desSciences) Communicationscellulaires(1975-2006) A prokaryotic proton-gated ion channel from the nicotinic acetylcholine receptor family Bocquet N., Prado de Carvalho L., Cartaud J., Neyton J., Le Poupon C., Taly A., Grutter T., Changeux J.-P. & Corringer P.-J. Nature, 2007, jan. 4 ; 445(7123) : 116-9. Les canaux ioniques couplés aux neurotransmetteurs assurent les transmissions excitatriceset inhibitricesdansle système nerveux central. Lesrécepteurs « Cys-loop » de la famille desrécepteursnicotiniquesde l’acétylcholine (nAChR) constituent une classe majeure de canaux appartenant à cette catégorie. Pour la première fois, nous avons isolé un membre bactérien de cette famille par clonage de la bactérie Gloeobacter violaceus. Nousavonsdémontré que cette protéine fonctionnait comme un canal ionique activé par lesprotons, et adoptait une structure homopentamérique caratéristique de cette famille. La comparaison des séquences montre que la protéine possède une structure compacte « minimale » nécessaire à la transduction du signal. Ces travaux établissent l’origine prokaryotique des nAChRs, et ouvrent la voie aux études structurales à haute résolution sur cette famille de canaux membranaires. Implications of the quaternary twist allosteric model for the physiology and pathology of nicotinic acetylcholine receptors Taly A., Corringer P.J., Grutter T., Prado de Carvalho L., KarplusM., Changeux J.-P. PNAS, 2006, nov. 7 ; 103(45) : 16965-70. La transduction du signal opérée par les nAChRs implique un couplage à distance « allostérique » entre les sites aux neurotransmetteurs et le canal ionique. Pour comprendre les réorganisations structurales gouvernant ce processus, nous avonsgénéré un modéle tri-dimentionnel du nAChR de type alpha 7. Une analyse par « modesnormaux » montre que lesmouvementsde plusgrande amplitude impliquent une réorganisation quaternaire en twist du pentamère qui est associé à une ouverture du canal ionique. Par modification systématique du réseau, nous montronsque lesrégionscontrôlant cette réorganisation correspondent soit aux sites de liaison de l’ACh, soit aux acides aminés connus pour altérer les transitions allostériques, notamment ceux résponsables des myasthénies et épilepsie congénitales. Cesdonnéesrenforcent donc le modèle en « twist » pour l’ouverture du canal et l’activation desnAChRs. 5983$$ UNPF 21-01-2008 16:56:49Imprimerie CHIRAT
PROFESSEURS HONORAIRES 947 Docking of alpha-cobratoxin suggests a basal conformation of the nicotinic receptor Konstantakaki M., Changeux J.-P., Taly A. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, aug. 3 ; 359(3) : 413-8. Nousavonségalement construit un modèle de complexe entre le récepteur alpha 7 et une toxine de venin de serpent, l’alpha-cobratoxine. Long-term effects of chronic nicotine exposure on brain nicotinic receptors Besson M., Granon S., Mameli-Engvall M., Cloez-Tayarani I., Maubourguet N., Cormier A., Cazala P., David V., Changeux J.-P., Faure P. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, may 8 ; 104(19) : 8155-60. La nicotine chronique cause desrégulationsà long terme desnAChRsdans le cerveau, un phénomène critique dansl’adaptation cellulaire et la dépendance. En utilisant dessourisgénétiquement modifiées, nousavonsaccumulé desévidencescomportementaleset électrophysiologiquesindiquant deux effetsopposés de la nicotine chronique, qui engagent respectivement les récepteurs contenant la sous-unité beta2 et lesrécepteursalpha 7. Cesdonnéesmettent en évidence un nouvel aspect des mécanismes contribuant à la dépendance à la nicotine, et identifient desciblesthérapeutiquespertinentespour le traitement de la tabagie. Nicotinic modulation of network and synaptic transmission in the immature hippocampus investigated with genetically modified mice Le Magueresse C., Safiulina V., Changeux J.-P., Cherubini E. J. Physiol., 2006, oct. 15 ; 576(Pt 2) : 533-46. L’hippocampe est une structure critique dans l’apprentissage et la mémoire. Au coursdu développement post-natal, l’activation desnAChRspar la nicotine ou par l’ACh endogène contribue à la potentiation de la signalisation synaptique. Nousavonsutilisé la technique du patch-clamp et diverssourisgénétiquement délétéespour diverssous-typesde nAChRspour comprendre ce phénomène. Nos donnéesmontrent qu’au coursde la vie post-natale précoce, lesnAChRsalpha7 et beta2 exercent une modulation régionale fine sur la transmission GABAergique et glutamatergique, qui conditionne la synchronisation neuronal provoquée par la nicotine. Publication 2006 (fin) PUBLICATIONS Articles — Taly A., Corringer P.-J., Grutter T., Prado de Carvalho L., KarplusM., Changeux J.-P. Implications of the quaternary twist allosteric model for the physiology and pathology of nicotinic acetylcholine receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, nov. 7 ; 103(45) : 16965-70. 5983$$ UNPF 21-01-2008 16:56:49Imprimerie CHIRAT
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