82ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ<strong>Креат<strong>и</strong>вная</strong> <strong>х<strong>и</strong>рург<strong>и</strong>я</strong> <strong>и</strong> онколог<strong>и</strong>яËÈÌÔÎÀÍÃÈÎÃÅÍÅÇ È ÌÅÒÀÑÒÀÇÈÐÎÂÀÍÈÅ ÎÏÓÕÎËÅÉА.А. Ф<strong>и</strong>льченковИнст<strong>и</strong>тут экспер<strong>и</strong>ментальной патолог<strong>и</strong><strong>и</strong>, онколог<strong>и</strong><strong>и</strong> <strong>и</strong> рад<strong>и</strong>об<strong>и</strong>олог<strong>и</strong><strong>и</strong><strong>и</strong>м. Р.Е. Кавецкого НАН Укра<strong>и</strong>ны, г.К<strong>и</strong>евФ<strong>и</strong>льченков Алексей Алексеев<strong>и</strong>ч, канд. б<strong>и</strong>ол. наук,03022, Укра<strong>и</strong>на, г. К<strong>и</strong>ев, ул. Вас<strong>и</strong>льковская, 45,тел./факс 8 (380 44) 258-16-56,e-mail: butenko@onconet.kiev.uaПроанал<strong>и</strong>з<strong>и</strong>рованы современные представлен<strong>и</strong>я о молекулярных <strong>и</strong> клеточныхмехан<strong>и</strong>змах, участвующ<strong>и</strong>х в регуляц<strong>и</strong><strong>и</strong> опухольассоц<strong>и</strong><strong>и</strong>рованного образован<strong>и</strong>я новыхл<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>х сосудов. Особое вн<strong>и</strong>ман<strong>и</strong>е уделено регуляц<strong>и</strong><strong>и</strong> л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенезац<strong>и</strong>ток<strong>и</strong>нам<strong>и</strong> VEGF-C/D <strong>и</strong> рол<strong>и</strong> эт<strong>и</strong>х факторов в л<strong>и</strong>мфогенном метастаз<strong>и</strong>рован<strong>и</strong><strong>и</strong>.Охарактер<strong>и</strong>зованы основные методы оценк<strong>и</strong> уровня VEGF-C, VEGF-D, а также плотност<strong>и</strong>л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>х сосудов. Обсуждается перспект<strong>и</strong>вность определен<strong>и</strong>я указанныхпоказателей у больных с разл<strong>и</strong>чным<strong>и</strong> формам<strong>и</strong> сол<strong>и</strong>дных опухолей с целью прогноз<strong>и</strong>рован<strong>и</strong>ятечен<strong>и</strong>я заболеван<strong>и</strong>я.Ключевые слова: л<strong>и</strong>мфанг<strong>и</strong>огенные факторы, эндотел<strong>и</strong>альные клетк<strong>и</strong>, л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>есосуды.LYMPHANGIOGENESIS AND TUMOR METASTASISA.A. PhilchenkovCurrent knowledge concerning both molecular and cellular mechanisms controllingtumorassociated de novo formation of lymphatic vessels is analyzed. The special attentionis focused on regulation of lymphangiogenesis by VEGF-C/D and their involvement inlymphatic metastasizing. The principal techniques used for the assessment of VEGF-C andVEGF-D content as well as the density of the lymphatic vessels are outlined. The prognostic/predictivepotential of the above-mentioned parameters in the patients with differentsolid tumors is also discussed.Тне кey words: lymphangiogenic factors, endothelial cells, lymphatic vessels.Введен<strong>и</strong>еПервые сведен<strong>и</strong>я о существован<strong>и</strong><strong>и</strong> л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>хсосудов появ<strong>и</strong>л<strong>и</strong>сь еще в XVII столет<strong>и</strong><strong>и</strong>. В 1627 г.была опубл<strong>и</strong>кована кн<strong>и</strong>га <strong>и</strong>звестного <strong>и</strong>тальянскогох<strong>и</strong>рурга Гаспаро Азелл<strong>и</strong>, в которой сред<strong>и</strong> друг<strong>и</strong>ханатом<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>х данных был<strong>и</strong> впервые оп<strong>и</strong>саны л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>е(«молочные») сосуды брыжейк<strong>и</strong> тонкойк<strong>и</strong>шк<strong>и</strong> у собак<strong>и</strong>. Долгое время л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческуюс<strong>и</strong>стему сч<strong>и</strong>тал<strong>и</strong> пасс<strong>и</strong>вным переносч<strong>и</strong>ком ж<strong>и</strong>ров<strong>и</strong> друг<strong>и</strong>х веществ, <strong>и</strong>сточн<strong>и</strong>ком клеток, обеспеч<strong>и</strong>вающ<strong>и</strong>х<strong>и</strong>ммун<strong>и</strong>тет, а также дренажной с<strong>и</strong>стемой,способствующей возвращен<strong>и</strong>ю <strong>и</strong>збытка тканевойж<strong>и</strong>дкост<strong>и</strong> в кровь.Согласно современным представлен<strong>и</strong>ям л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенезявляется процессом образован<strong>и</strong>я новыхл<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>х сосудов, который про<strong>и</strong>сход<strong>и</strong>т в нормальных<strong>и</strong> патолог<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong> <strong>и</strong>змененных тканях <strong>и</strong> органахпод воздейств<strong>и</strong>ем паракр<strong>и</strong>нных регуляторов.Л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенез акт<strong>и</strong>в<strong>и</strong>руется во время эмбр<strong>и</strong>онального<strong>и</strong> раннего постнатального пер<strong>и</strong>одаразв<strong>и</strong>т<strong>и</strong>я. Во взрослом орган<strong>и</strong>зме временная<strong>и</strong>н<strong>и</strong>ц<strong>и</strong>ац<strong>и</strong>я этого процесса наблюдается пр<strong>и</strong> воспален<strong>и</strong><strong>и</strong>,регенерац<strong>и</strong><strong>и</strong> тканей <strong>и</strong> заж<strong>и</strong>влен<strong>и</strong><strong>и</strong> ран.В отл<strong>и</strong>ч<strong>и</strong>е от эмбр<strong>и</strong>огенеза, когда первые л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>есосуды образуются <strong>и</strong>з кард<strong>и</strong>альнойвены, во взрослом орган<strong>и</strong>зме л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенезосуществляется за счет форм<strong>и</strong>рован<strong>и</strong>я отростковуже <strong>и</strong>меющ<strong>и</strong>хся л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>х сосудов. Пр<strong>и</strong>этом реал<strong>и</strong>зац<strong>и</strong>я л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенеза не зав<strong>и</strong>с<strong>и</strong>т отобразован<strong>и</strong>я новых кровеносных сосудов. Открыт<strong>и</strong>ел<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенных факторов <strong>и</strong> расш<strong>и</strong>фровкамехан<strong>и</strong>змов <strong>и</strong>х действ<strong>и</strong>я позвол<strong>и</strong>л<strong>и</strong> c новых поз<strong>и</strong>ц<strong>и</strong>йвзглянуть на патогенез ряда воспал<strong>и</strong>тельныхзаболеван<strong>и</strong>й (включая астму), л<strong>и</strong>мфедемы,л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>оматоза, д<strong>и</strong>абета, ож<strong>и</strong>рен<strong>и</strong>я <strong>и</strong> друг<strong>и</strong>х.Пр<strong>и</strong>мечательно, что даже назван<strong>и</strong>е кап<strong>и</strong>тальноймонограф<strong>и</strong><strong>и</strong> («The Lymphatic ContinuumRevisited»), которая ув<strong>и</strong>дела свет в мае 2008 г. [1],св<strong>и</strong>детельствует о пересмотре <strong>и</strong>нтереса к проблемамл<strong>и</strong>мфолог<strong>и</strong><strong>и</strong>.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ<strong>Креат<strong>и</strong>вная</strong> <strong>х<strong>и</strong>рург<strong>и</strong>я</strong> <strong>и</strong> онколог<strong>и</strong>я 83В последнее время начал<strong>и</strong> акт<strong>и</strong>вно раскрыватьсясложные механ<strong>и</strong>змы, регул<strong>и</strong>рующ<strong>и</strong>е образован<strong>и</strong>е <strong>и</strong>рост л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>х сосудов. В знач<strong>и</strong>тельной мереэтому способствовало разв<strong>и</strong>т<strong>и</strong>е методов, позволяющ<strong>и</strong>х<strong>и</strong>дент<strong>и</strong>ф<strong>и</strong>ц<strong>и</strong>ровать <strong>и</strong> выделять эндотел<strong>и</strong>альныеклетк<strong>и</strong> л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>х сосудов (ЭКЛС).Новейш<strong>и</strong>е успех<strong>и</strong> молекулярной л<strong>и</strong>мфолог<strong>и</strong><strong>и</strong>(открыт<strong>и</strong>е л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенных ц<strong>и</strong>ток<strong>и</strong>нов, рецепторовЭКЛС, факторов транскр<strong>и</strong>пц<strong>и</strong><strong>и</strong>, генов <strong>и</strong> белковыхмаркеров л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенеза) св<strong>и</strong>детельствуюто подоб<strong>и</strong><strong>и</strong> процессов образован<strong>и</strong>я новых л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>х<strong>и</strong> кровеносных сосудов. Как оказалось, регуляторам<strong>и</strong>л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенеза <strong>и</strong> анг<strong>и</strong>огенеза могутвыступать одн<strong>и</strong> <strong>и</strong> те же молекулы, напр<strong>и</strong>мер факторроста эндотел<strong>и</strong>я сосудов (VEGF) <strong>и</strong>л<strong>и</strong> матр<strong>и</strong>кснаяметаллопроте<strong>и</strong>наза 2. Более того, недавно былопоказано, что ант<strong>и</strong>анг<strong>и</strong>огенный препарат рецент<strong>и</strong>н(AZD2171) также <strong>и</strong>нг<strong>и</strong>б<strong>и</strong>рует л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенез [2].Феномен д<strong>и</strong>ссем<strong>и</strong>нац<strong>и</strong><strong>и</strong> опухолевых клеток(ОК) по л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>м сосудам <strong>и</strong>звестен давно,но мног<strong>и</strong>е аспекты, касающ<strong>и</strong>еся механ<strong>и</strong>змов попадан<strong>и</strong>яОК внутрь сосудов, м<strong>и</strong>грац<strong>и</strong><strong>и</strong> с л<strong>и</strong>мфотоком<strong>и</strong> прол<strong>и</strong>ферац<strong>и</strong><strong>и</strong> в л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческом узле, до недавнеговремен<strong>и</strong> оставал<strong>и</strong>сь не<strong>и</strong>звестным<strong>и</strong>. Процессл<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенеза <strong>и</strong>меет решающее значен<strong>и</strong>едля <strong>и</strong>н<strong>и</strong>ц<strong>и</strong>ац<strong>и</strong><strong>и</strong> л<strong>и</strong>мфогенного метастаз<strong>и</strong>рован<strong>и</strong>я.Мног<strong>и</strong>е <strong>и</strong>з недавно открытых л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенныхфакторов (как прямого, так <strong>и</strong> опосредованногодейств<strong>и</strong>я) способны обеспеч<strong>и</strong>вать прон<strong>и</strong>кновен<strong>и</strong>еОК в <strong>и</strong>нтра <strong>и</strong>/<strong>и</strong>л<strong>и</strong> пер<strong>и</strong>туморальные л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>екап<strong>и</strong>лляры (ЛК) <strong>и</strong> ст<strong>и</strong>мул<strong>и</strong>ровать перемещен<strong>и</strong>еОК по л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческой с<strong>и</strong>стеме, блок<strong>и</strong>руя пр<strong>и</strong> этом<strong>и</strong>х г<strong>и</strong>бель. Вместе с тем накапл<strong>и</strong>вается все большеданных о том, что продукц<strong>и</strong>я отдельных л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенныхфакторов <strong>и</strong>л<strong>и</strong> высокая плотность ЛКмогут служ<strong>и</strong>ть кр<strong>и</strong>тер<strong>и</strong>ям<strong>и</strong>, прогноз<strong>и</strong>рующ<strong>и</strong>м<strong>и</strong> появлен<strong>и</strong>еметастазов.Цель данной лекц<strong>и</strong><strong>и</strong> — дать ч<strong>и</strong>тателю представлен<strong>и</strong>еоб общ<strong>и</strong>х пр<strong>и</strong>нц<strong>и</strong>пах форм<strong>и</strong>рован<strong>и</strong>яопухольассоц<strong>и</strong><strong>и</strong>рованных ЛК, о ключевых молекулярных<strong>и</strong> клеточных компонентах л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенеза.Будут также рассмотрены особенност<strong>и</strong> л<strong>и</strong>мфогенногометастаз<strong>и</strong>рован<strong>и</strong>я сол<strong>и</strong>дных опухолей.За рамкам<strong>и</strong> анал<strong>и</strong>за остал<strong>и</strong>сь вопросы разработк<strong>и</strong>лекарственных препаратов, способных блок<strong>и</strong>роватьл<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенез <strong>и</strong> разв<strong>и</strong>т<strong>и</strong>е л<strong>и</strong>мфогенныхметастазов, которые освещены в ряде недавн<strong>и</strong>хобзорных работ [3,4].Молекулы <strong>и</strong> клетк<strong>и</strong>, участвующ<strong>и</strong>ев л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенезеНачало <strong>и</strong>зучен<strong>и</strong>ю механ<strong>и</strong>змов л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенезабыло положено установлен<strong>и</strong>ем факта, что спец<strong>и</strong>ф<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>мрецептором для VEGF Cт<strong>и</strong>па является белокVEGFR3, который у взрослого человека экспресс<strong>и</strong>руетсяпре<strong>и</strong>мущественно в ЭКЛС [5]. Позже был выявленеще од<strong>и</strong>н л<strong>и</strong>ганд VEGFR3 — VEGF Dт<strong>и</strong>па, а такжепоказана способность VEGFC <strong>и</strong> VEGFD спец<strong>и</strong>ф<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>связываться с рецепторным белком VEGFR2 [6]. Опытыпо блок<strong>и</strong>рован<strong>и</strong>ю л<strong>и</strong>ганд<strong>и</strong>ндуц<strong>и</strong>рованной акт<strong>и</strong>вац<strong>и</strong><strong>и</strong>VEGFR3 в пер<strong>и</strong>од эмбр<strong>и</strong>огенеза убед<strong>и</strong>тельносв<strong>и</strong>детельствуют о необход<strong>и</strong>мост<strong>и</strong> VEGFR3 для образован<strong>и</strong>яновых л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>х сосудов [7]. Долгоевремя главным мед<strong>и</strong>атором образован<strong>и</strong>я новыхЛК сч<strong>и</strong>тался рецепор VEGFR3, а не VEGFR2, которыйопосредует ст<strong>и</strong>муляц<strong>и</strong>ю анг<strong>и</strong>огенеза. Однако теперьустановлено, что VEGFR2 <strong>и</strong> VEGFR3 пр<strong>и</strong>н<strong>и</strong>мают участ<strong>и</strong>ев регуляц<strong>и</strong><strong>и</strong> как анг<strong>и</strong>огенеза, так <strong>и</strong> л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенеза(р<strong>и</strong>с. 1).Р<strong>и</strong>с. 1. Л<strong>и</strong>гандрецепторные вза<strong>и</strong>модейств<strong>и</strong>я разл<strong>и</strong>чныхпредстав<strong>и</strong>телей семейства VEGF <strong>и</strong> <strong>и</strong>х возможноеучаст<strong>и</strong>е в ст<strong>и</strong>муляц<strong>и</strong><strong>и</strong> анг<strong>и</strong>огенеза <strong>и</strong> л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенезав опухолях. PlGF — плацентарный фактор ростаОба фактора VEGFC <strong>и</strong> VEGFD способны <strong>и</strong>н<strong>и</strong>ц<strong>и</strong><strong>и</strong>роватьл<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенез in vivo [8,9]. Пр<strong>и</strong>чем дляреал<strong>и</strong>зац<strong>и</strong><strong>и</strong> <strong>и</strong>х л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенных эффектов необход<strong>и</strong>мдвухэтапный процесс<strong>и</strong>нг проVEGFC <strong>и</strong> про-VEGFD с участ<strong>и</strong>ем плазм<strong>и</strong>на <strong>и</strong> пропроте<strong>и</strong>нконвертаз.Пом<strong>и</strong>мо VEGFR3 <strong>и</strong> VEGFR2, VEGFC способен спец<strong>и</strong>ф<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>вза<strong>и</strong>модействовать с нейроп<strong>и</strong>л<strong>и</strong>ном-2<strong>и</strong> а9b1-<strong>и</strong>нтегр<strong>и</strong>ном, которые также пр<strong>и</strong>сутствуютна поверхност<strong>и</strong> ЭКЛС [10,11]. Сч<strong>и</strong>тается, чтонейроп<strong>и</strong>л<strong>и</strong>н-2 может поддерж<strong>и</strong>вать м<strong>и</strong>грац<strong>и</strong>юЭКЛС, образуя комплексы с рецепторам<strong>и</strong> VEGFR3 <strong>и</strong>VEGFR2. Ант<strong>и</strong>тела прот<strong>и</strong>в нейроп<strong>и</strong>л<strong>и</strong>на-2, которыепрепятствуют связыван<strong>и</strong>ю VEGFC, подавляют м<strong>и</strong>грац<strong>и</strong>ю,но не прол<strong>и</strong>ферац<strong>и</strong>ю ЭКЛС [12].Следует отмет<strong>и</strong>ть, что такое действ<strong>и</strong>е ант<strong>и</strong>телпрот<strong>и</strong>в нейроп<strong>и</strong>л<strong>и</strong>на-2 л<strong>и</strong>шь част<strong>и</strong>чно зав<strong>и</strong>с<strong>и</strong>т отакт<strong>и</strong>вац<strong>и</strong><strong>и</strong> рецептора VEGFC.Роль <strong>и</strong>нтегр<strong>и</strong>нов, в частност<strong>и</strong> гетерод<strong>и</strong>мера a9b1 врегуляц<strong>и</strong><strong>и</strong> л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенеза связывают с адгез<strong>и</strong>ей,м<strong>и</strong>грац<strong>и</strong>ей <strong>и</strong> выж<strong>и</strong>ван<strong>и</strong>ем ЭКЛС. В отл<strong>и</strong>ч<strong>и</strong>е от рецепторовфакторов роста, <strong>и</strong>нтегр<strong>и</strong>ны л<strong>и</strong>шены собственнойк<strong>и</strong>назной акт<strong>и</strong>вност<strong>и</strong>, но способны акт<strong>и</strong>в<strong>и</strong>роватьрегуляторные с<strong>и</strong>гналы, образуя комплексы фокальнойадгез<strong>и</strong><strong>и</strong> с внутр<strong>и</strong>клеточным<strong>и</strong> к<strong>и</strong>назам<strong>и</strong> <strong>и</strong> адаптерным<strong>и</strong>белкам<strong>и</strong>. Как оказалось, белк<strong>и</strong> внеклеточногоматр<strong>и</strong>кса, так<strong>и</strong>е как коллаген <strong>и</strong> ф<strong>и</strong>бронект<strong>и</strong>н,способны через акт<strong>и</strong>вац<strong>и</strong>ю b1-<strong>и</strong>нтегр<strong>и</strong>на существенноус<strong>и</strong>л<strong>и</strong>вать фосфор<strong>и</strong>л<strong>и</strong>рован<strong>и</strong>е к<strong>и</strong>назы VEGFR3.Интересно, что все ж<strong>и</strong>вотные, «нокаут<strong>и</strong>рованные»(то есть л<strong>и</strong>шенные обе<strong>и</strong>х аллелей гена) по a9-<strong>и</strong>нтегр<strong>и</strong>ну,пог<strong>и</strong>бают в первые 2 недел<strong>и</strong> после рожден<strong>и</strong>я спр<strong>и</strong>знакам<strong>и</strong> л<strong>и</strong>мфедемы <strong>и</strong> х<strong>и</strong>лоторакса [13]. Акт<strong>и</strong>вац<strong>и</strong>яспец<strong>и</strong>ф<strong>и</strong>чного для ЭКЛС фактора транскр<strong>и</strong>пц<strong>и</strong><strong>и</strong>PROX1 пр<strong>и</strong>вод<strong>и</strong>т к повышен<strong>и</strong>ю экспресс<strong>и</strong><strong>и</strong> a9b1-<strong>и</strong>н-
Change language