Журнал "Креативная хирургия и онкология" №3 2010

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫКреативная хирургия и онкология 89Скорее всего, оба представления о преимущественномместе расположения метастазов следуетпризнать обоснованными. В последнее времяполучены данные, проливающие свет на один измеханизмов реализации теории «семян и почвы».Оказалось, что органоспецифическому метастазированиюсодействуют рецепторы хемокинов, экспрессирующиесяна поверхности ОК. Как известно,хемокины представляют собой семейство секретируемыхцитокинов, необходимых для активациинейтрофилов и моноцитов и их привлечения в очагвоспаления. Установлено, что клетки РМЖ человекаэкспрессируют рецептор хемокинов CXCR4, тогдакак его специфический лиганд CXCL12 продуцируетсяклетками тканей (костный мозг, легкое и лимфатическиеузлы), в которых чаще всего выявляютметастазы РМЖ [49]. При этом в системе in vitroклетки РМЖ способны мигрировать по направлениюк CXCL12, а антитела, нейтрализующие CXCR4,ингибируют образование метастазов в лимфатическихузлах у экспериментальных животных. КлеткиСЛУ продуцируют и другие (например, CCL21)специфические хемокины, привлекающие к ним ОКиз первичной опухоли, что коррелирует с наличиемметастазов в СЛУ [50]. Важные аспекты механизма,связанного с хемотаксической активностью хемокинов,были недавно раскрыты J.D. Shields и соавторами[51]. Показано, что секретируемые клеткамиперевиваемых опухолевых линий хемокины CCL19и CCL21 способствуют привлечению ОК к эндотелиюлимфатических сосудов.Такая направленная миграция ОК обеспечиваетсяза счет распознавания градиента концентрациихемокинов их рецептором CCR7, имеющимся на ОК.Следовательно, клетки первичной опухоли (тоесть «семена») способны участвовать в подготовке«почвы» для формирования будущих метастазов.Такой вывод подтверждается данными клиническихисследований. Установлена связь между повышеннойэкспрессией хемокинового рецептора CCR7на клетках опухолей толстой и прямой кишки, метастазированиемв лимфатические узлы и снижениему таких больных показателей выживаемости[52]. Взаимодействие ОК с ЭКЛС не ограничиваетсятолько секретируемыми факторами, как, например,VEGF, хемокины или другие цитокины. Молекулыадгезии, экспрессирующиеся на апикальной поверхностиЭКЛС, усиливают способность ОК мигрироватьвнутри сосуда по направлению к лимфатическимузлам [53]. Среди структур, непосредственноучаствующих в таких межклеточных взаимодействиях,особый интерес вызывает рецептор маннозы,специфичный для ЭКЛС, а также CLEVER1, присутствующийкак на ЭКЛС, так и на ЭККС. Механизмыузнавания ЭКЛС, способствующих миграции ОК,заслуживают дальнейшего исследования.Состояние лимфатических узлов — наиболееважный критерий для определения категории рискау больных c I/II стадией солидных новообразований.При этом отсутствие метастазов в регионарныхлимфатических узлах (включая СЛУ) рассматриваетсякак особенно значимый фактор для отнесенияслучая к низкой категории риска. Выявление микрометастазовв регионарных лимфатических узлахимеет неблагоприятное прогностическое значениев случаях РМЖ, меланомы, рака толстой и прямойкишки, пищевода, желудка, легкого, головы и шеи,органов женской половой сферы и некоторых других[54]. Другим ухудшающим прогноз фактором являетсяинвазия лимфатических сосудов, особенно убольных с отсутствием метастазов в лимфатическихузлах. Выявление инвазии лимфатических сосудовкоррелирует с выживаемостью больных РМЖ, ракомжелудка, мочевого пузыря и предстательной железы.В последнее время плотность лимфатических сосудовтакже стали рассматривать в качестве факторапрогноза, на чем мы остановимся детальнее.Поскольку при увеличении плотности ЛК повышаетсявероятность проникновения ОК в лимфатическуюсистему, следует ожидать, что существуеткорреляция между плотностью ЛК и частотой образованияметастазов в лимфатических узлах.Например, Q. Li и соавторы [30] выявили достовернуюзависимость между плотностью ЛК в тканиопухоли (немелкоклеточный рак легкого) и стадиейзаболевания, проникновением ОК в лимфатическиесосуды, а также образованием лимфогенныхметастазов. Для больных немелкоклеточным ракомлегкого с метастазами в лимфатических узлахи с худшим показателем общей выживаемости,количество ЛК в зоне, которая окружает опухоль,значительно превышало таковое у больных без метастазови с более благоприятным прогнозом [55].Другие примеры выявления коррелятивной связимежду повышенной плотностью ЛК и негативнымпрогнозом приведены в таблице 3.Возможны 2 пути лимфогенной диссеминацииОК: либо через ЛК, предсуществующие в окруженииопухолевого узла, либо через ЛК, которые формируютсявнутри него. Вопрос о функциональной значимостиинтратуморальных ЛК до сих пор остаетсядискуссионным. Предполагалось, что интратуморальныеЛК не могут участвовать в транспорте ОКс лимфотоком, поскольку они находятся в сдавленномсостоянии из-за повышенного гидростатическогодавления внутри опухоли. Однако в ряде работсообщается о выявлении четкой корреляционнойзависимости между плотностью интратуморальныхЛК и наличием метастазов в лимфатических узлахи/или неблагоприятным прогнозом.В частности, при опухолях головы и шеи, ракеподжелудочной железы, папиллярном раке щитовиднойжелезы, раке почки или меланоме образованиеЛК происходит внутри опухолевого узла.Пролиферативная активность ЭКЛС, которая оцениваласьс помощью моноклональных антител противядерного антигена Ki67, а также наличие внутриЛК опухолевых эмболов свидетельствует об участииновых ЛК в диссеминации ОК. Более того, у пациентовс плоскоклеточным раком головы и шеи плотностьинтрагуморальных (но не перитуморальных)ЛК рассматривается в качестве независимого факторанеблагоприятного прогноза [56]. В то же время,согласно данным, полученным M.I. Koukourakis