90ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ<strong>Креат<strong>и</strong>вная</strong> <strong>х<strong>и</strong>рург<strong>и</strong>я</strong> <strong>и</strong> онколог<strong>и</strong>я<strong>и</strong> соавторам<strong>и</strong> [24], <strong>и</strong>нтратуморальные ЛК отсутствуютпр<strong>и</strong> раке легкого. Хорошо разв<strong>и</strong>тые ЛК у так<strong>и</strong>хбольных, а также пр<strong>и</strong> раке эндометр<strong>и</strong>я, выявляютл<strong>и</strong>шь в зоне, которая окружает опухоль [24,25].Вырабатывая л<strong>и</strong>мфогенные факторы, ОК <strong>и</strong>н<strong>и</strong>ц<strong>и</strong><strong>и</strong>руютл<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенез не только внутр<strong>и</strong> опухол<strong>и</strong>,но <strong>и</strong> в ее бл<strong>и</strong>жайшем окружен<strong>и</strong><strong>и</strong>. Л<strong>и</strong>мфогенныефакторы также обладают сосудорасш<strong>и</strong>ряющ<strong>и</strong>м<strong>и</strong>свойствам<strong>и</strong> в отношен<strong>и</strong><strong>и</strong> пер<strong>и</strong>туморальных ЛК [38].Все это св<strong>и</strong>детельствует о важност<strong>и</strong> пер<strong>и</strong>туморальногол<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенеза для распространен<strong>и</strong>я метастат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>хОК. Такая с<strong>и</strong>туац<strong>и</strong>я характерна длябольных РМЖ, меланомой, раком желудка, шейк<strong>и</strong>матк<strong>и</strong> <strong>и</strong> предстательной железы. Пр<strong>и</strong>чем в последнемслучае [59] была установлена корреляц<strong>и</strong>ямежду плотностью пер<strong>и</strong>туморальных ЛК <strong>и</strong> уровнем5-летней безрец<strong>и</strong>д<strong>и</strong>вной выж<strong>и</strong>ваемост<strong>и</strong>. Напрот<strong>и</strong>в,ряд авторов [60,61] показал<strong>и</strong> что акт<strong>и</strong>вац<strong>и</strong>я пер<strong>и</strong>туморальногол<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенеза является маркеромболее благопр<strong>и</strong>ятного течен<strong>и</strong>я заболеван<strong>и</strong>я <strong>и</strong>большей продолж<strong>и</strong>тельност<strong>и</strong> ж<strong>и</strong>зн<strong>и</strong> онколог<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>хбольных. Так<strong>и</strong>м образом, проблема участ<strong>и</strong>я<strong>и</strong>нтра- <strong>и</strong> пер<strong>и</strong>туморальных ЛК в метастаз<strong>и</strong>рован<strong>и</strong><strong>и</strong>окончательно не решена <strong>и</strong> продолжает оставатьсяпредметом <strong>и</strong>нтенс<strong>и</strong>вных <strong>и</strong>сследован<strong>и</strong>й.Что касается становлен<strong>и</strong>я локального <strong>и</strong>ммунногоответа на ант<strong>и</strong>гены, оседающ<strong>и</strong>х в СЛУ метастат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>хОК, то существенная роль в эт<strong>и</strong>х процессахотвод<strong>и</strong>тся СЛУ. Известно несколько <strong>и</strong>ммуносупресс<strong>и</strong>рующ<strong>и</strong>хмехан<strong>и</strong>змов, реал<strong>и</strong>зующ<strong>и</strong>хся на разныхэтапах метастаз<strong>и</strong>рован<strong>и</strong>я. Од<strong>и</strong>н <strong>и</strong>з н<strong>и</strong>х связан с поступлен<strong>и</strong>емв СЛУ ряда ц<strong>и</strong>ток<strong>и</strong>нов, продуц<strong>и</strong>руемыхклеткам<strong>и</strong> перв<strong>и</strong>чного опухолевого узла. Важно, чтоперенесенные с током л<strong>и</strong>мфы ц<strong>и</strong>ток<strong>и</strong>ны проявляютсво<strong>и</strong> эффекты еще до колон<strong>и</strong>зац<strong>и</strong><strong>и</strong> л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>хузлов ОК. В частност<strong>и</strong>, показано, что у больныхРМЖ <strong>и</strong>л<strong>и</strong> с меланомой содержан<strong>и</strong>е IL10 в СЛУ знач<strong>и</strong>тельнопревышает таковое в друг<strong>и</strong>х рег<strong>и</strong>онарныхл<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>х узлах у тех же больных [29,64]. Пр<strong>и</strong>этом IL10 может <strong>и</strong>нг<strong>и</strong>б<strong>и</strong>ровать прот<strong>и</strong>воопухолевуюакт<strong>и</strong>вность моноц<strong>и</strong>тов, в том ч<strong>и</strong>сле за счет подавлен<strong>и</strong>япродукц<strong>и</strong><strong>и</strong> IL12. IL10 также способен блок<strong>и</strong>роватьсекрец<strong>и</strong>ю Th1-клеткам<strong>и</strong> так<strong>и</strong>х ц<strong>и</strong>ток<strong>и</strong>нов, как гамма<strong>и</strong>нтерферон<strong>и</strong> TNF-альфа <strong>и</strong> предохранять ОК от л<strong>и</strong>з<strong>и</strong>са,вызванного ц<strong>и</strong>тотокс<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>м<strong>и</strong> Т-л<strong>и</strong>мфоц<strong>и</strong>там<strong>и</strong>.Кроме того, IL10 способствует увел<strong>и</strong>чен<strong>и</strong>ю локальнойпродукц<strong>и</strong><strong>и</strong> друг<strong>и</strong>х регуляторов <strong>и</strong>ммунного ответа,напр<strong>и</strong>мер, TGFb <strong>и</strong> простагланд<strong>и</strong>на E2, которыеучаствуют в подавлен<strong>и</strong><strong>и</strong> ант<strong>и</strong>генпрезент<strong>и</strong>рующейакт<strong>и</strong>вност<strong>и</strong> дендр<strong>и</strong>тных клеток. Другой механ<strong>и</strong>зм<strong>и</strong>ндуц<strong>и</strong>рованной <strong>и</strong>ммуносупресс<strong>и</strong><strong>и</strong> в СЛУ связан сл<strong>и</strong>мфоц<strong>и</strong>там<strong>и</strong>, <strong>и</strong>нф<strong>и</strong>льтр<strong>и</strong>рующ<strong>и</strong>м<strong>и</strong> ткань опухол<strong>и</strong>.Оказалось, что CD8+ CD28 –Т-л<strong>и</strong>мфоц<strong>и</strong>ты способны<strong>и</strong>нг<strong>и</strong>б<strong>и</strong>ровать прол<strong>и</strong>ферац<strong>и</strong>ю <strong>и</strong> ц<strong>и</strong>тотокс<strong>и</strong>ческоедейств<strong>и</strong>е ц<strong>и</strong>тоток CD8+CD28 –Т-л<strong>и</strong>мфоц<strong>и</strong>тов. Пр<strong>и</strong>чемCD8+ CD28 –Т-л<strong>и</strong>мфоц<strong>и</strong>ты выявляют только вСЛУ, которые содержат м<strong>и</strong>крометастазы <strong>и</strong> не обнаруж<strong>и</strong>ваютв <strong>и</strong>нтактных л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>х узлах. Так<strong>и</strong>мобразом, <strong>и</strong>ммуносупресс<strong>и</strong>ю, которая <strong>и</strong>меет место вСЛУ, следует рассматр<strong>и</strong>вать в качестве важного фактора,способствующего форм<strong>и</strong>рован<strong>и</strong>ю метастазовв л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>х узлах. ОК не только ст<strong>и</strong>мул<strong>и</strong>руютл<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>онез в опухол<strong>и</strong> <strong>и</strong> дрен<strong>и</strong>рующ<strong>и</strong>х ее л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>хузлах, но <strong>и</strong> обеспеч<strong>и</strong>вают в последн<strong>и</strong>хэффект<strong>и</strong>вное подавлен<strong>и</strong>е локального <strong>и</strong>ммунногоответа. Пр<strong>и</strong> этом образован<strong>и</strong>е новых л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>хсосудов <strong>и</strong> <strong>и</strong>ммуносупресс<strong>и</strong>я нередко про<strong>и</strong>сходят довыявлен<strong>и</strong>я метастат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>х очагов в рег<strong>и</strong>онарныхл<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>х узлах, что согласуется с г<strong>и</strong>потезой оформ<strong>и</strong>рован<strong>и</strong><strong>и</strong> перв<strong>и</strong>чной опухол<strong>и</strong> в СЛУ так называемойпредметастат<strong>и</strong>ческой н<strong>и</strong>ш<strong>и</strong>.Заключен<strong>и</strong>еАнал<strong>и</strong>з пр<strong>и</strong>веденных данных св<strong>и</strong>детельствуето том, что за последнее десят<strong>и</strong>лет<strong>и</strong>е дост<strong>и</strong>гнут определенныйпрогресс в раскрыт<strong>и</strong><strong>и</strong> механ<strong>и</strong>змов, которыерегул<strong>и</strong>руют образован<strong>и</strong>е новых л<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>хсосудов. В частност<strong>и</strong>, был<strong>и</strong> выявлены основныец<strong>и</strong>ток<strong>и</strong>ны, которые непосредственно <strong>и</strong>л<strong>и</strong> опосредованност<strong>и</strong>мул<strong>и</strong>руют м<strong>и</strong>грац<strong>и</strong>ю, прол<strong>и</strong>ферац<strong>и</strong>ю <strong>и</strong>выж<strong>и</strong>ван<strong>и</strong>е ЭКЛС (VEGFC/D, bFGF, IGF, HGF, PDGF),а также маркерные белк<strong>и</strong> (LYVE1, подоплан<strong>и</strong>н, Prox1<strong>и</strong> друг<strong>и</strong>е), с помощью которых можно д<strong>и</strong>фференц<strong>и</strong>роватьЭКЛС <strong>и</strong> ЭККС. Важно, чтобы б<strong>и</strong>омаркерыЭКЛС определял<strong>и</strong>сь в комб<strong>и</strong>нац<strong>и</strong><strong>и</strong>, а ЛК уч<strong>и</strong>тывал<strong>и</strong>ськак внутр<strong>и</strong>, так <strong>и</strong> по пер<strong>и</strong>фер<strong>и</strong><strong>и</strong> опухолевогоузла. Был<strong>и</strong> также получены данные об участ<strong>и</strong><strong>и</strong> л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенезав д<strong>и</strong>ссем<strong>и</strong>нац<strong>и</strong><strong>и</strong> ОК в рег<strong>и</strong>онарныел<strong>и</strong>мфат<strong>и</strong>ческ<strong>и</strong>е узлы <strong>и</strong> отдаленные органы <strong>и</strong>л<strong>и</strong>ткан<strong>и</strong>. Более того, была установлена корреляц<strong>и</strong>оннаясвязь между высок<strong>и</strong>м уровнем VEGFC/D <strong>и</strong>л<strong>и</strong>плотностью ЛК <strong>и</strong> выявлен<strong>и</strong>ем метастазов, а такжеменьшей продолж<strong>и</strong>тельностью ж<strong>и</strong>зн<strong>и</strong> больных ссол<strong>и</strong>дным<strong>и</strong> опухолям<strong>и</strong> разного генеза. Дальнейшеевыяснен<strong>и</strong>е рол<strong>и</strong> л<strong>и</strong>мфоанг<strong>и</strong>огенеза в метастаз<strong>и</strong>рован<strong>и</strong><strong>и</strong>опухолей важно как для прогноза онколог<strong>и</strong>ческогозаболеван<strong>и</strong>я, так <strong>и</strong> для разработк<strong>и</strong> новыхлекарственных препаратов, обладающ<strong>и</strong>х ант<strong>и</strong>метастат<strong>и</strong>ческойакт<strong>и</strong>вностью.Сп<strong>и</strong>сок л<strong>и</strong>тературы1. Achen M.G., Stacker S.A. Molecular control oflymphatic metastasis // Ann NY Acad Sci. – 2008. –Vol. 1131. – P. 225–234.2. Banerji S., Ni J., Wang S-X. et al. LYVE1, a newhomologue of the CD44 glycoprotein, is a lymphspecificreceptor for hyaluronan // J Cell Biol. – 1999.- Vol. 144. – P. 789–801.3. Cao Y. Direct role of PDGFBB in lymphangiogenesisand lymphatic metastasis // Cell Cycle. – 2005. -№ 4. – Р. 228–230.4. Caunt M., Mak J., Liang W.C. et al. Blockingneuropilin2 function inhibits tumor cell metastasis //Cancer Cell. – 2008. - №13. – Р. 331–342.5. CD133 identify a population of CD34 endothelialprecursor cells // Blood. – 2003. – Vol. 101. – P. 168–172.6. Chen Z., Varney M.L., Backora M.W. el al. Downregulationof vascular endothelial cell growth factorCexpression using small interfering RNA vectors in mammarytumors inhibits tumor lymphangiogenesis andspontaneous metastasis and enhances survival // CancerRes. – 2005. – Vol. 65. – P. 9004–9011.7. Duff S.E., Li C., Jeziorska M. et al. Vascular endothelialgrowth factors C and D and lymphangiogen-
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ<strong>Креат<strong>и</strong>вная</strong> <strong>х<strong>и</strong>рург<strong>и</strong>я</strong> <strong>и</strong> онколог<strong>и</strong>я 91esis in gastrointestinal tract malignancy // Br J Cancer.– 2003. – Vol. 89. – P. 426–430.8. Enholm B., Karpanen T., Jeltsch M. et al. Adenoviralexpression of vascular endothelial growth factorCinduces lymphangiogenesis in the skin // Circ Res 2001.- Vol. 88. – P. 623–629.9. Evangelou E., Kyzas P.A., Trikalinos T.A. Comparisonof the diagnostic accuracy of lymphatic endotheliummarkers: Bayesian approach // Mod Pathol.– 2005. – Vol. 18. – P. 1490–1497.10. Facchetti F., Monzani E., La Porta C.A..New perspectivesin the treatment of melanoma: antiangiogenicand antilymphangiogenic strategies // Recent PatentsAnticancer Drug Discov. – 2007. - №2. – Р.73–78.11. Farnsworth R.H., Achen M.G., Stacker S.A. Lymphaticendothelium: an important interactive surfacefor malignant cells // Pulm Pharmacol Ther. - 2006.- №19. - Р. 51–60.12. Filaci G., Fenoglio D., Fravega M. et al. CD8+Tregulatory lymphocytes inhibiting T cell proliferativeand cytotoxic functions infiltrate human cancers // JImmunol. – 2007. – Vol. 179. – P. 4323–4334.13. Garmy-Susini B., Makale M., Fuster M., VarnerJ.A. Methods to study lymphatic vessel integrins //Methods Enzymol. – 2007. – Vol. 426. – P. 415–438.14. Gunther K., Leier J., Henning G. et al. Predictionof lymph node metastasis in colorectal carcinoma byexpression of chemokine receptor CCR7 // Int J Cancer2005. - Vol. 116. – P. 726–733.15. He Y., Rajantie I., Pajusola K. el al. Vascular endothelialcell growth factor receptor 3mediated activationof lymphatic endothelium is crucial for tumor cellentry and spread via lymphatic vessels // Cancer Res.– 2005. – Vol. 65. - P. 4739–4746.16. Heckman C.A., Holopainen T., Wirzenius M. etal. The tyrosine kinase inhibitor cediranib blocks ligandinducedvascular endothelial growth factor receptor3activity and lymphangiogenesis // Cancer Res. – 2008.– Vol. 68. - P. 4754–4762.17. Huang X.Z., Wu J.F., Ferrando R. et al. Fatal bilateralchylothorax in mice lacking the integrin alpha9beta1// Mol Cell Biol. - 2000. - №20. – Р. 5208–5215.18. Ji R.C., Kato S. Lymphatic network and lymphangiogenesisin the gastric wall // J Histochem Cytochem.– 2003. – Vol. 51. – P. 331–338.19. Joukov V., Pajusola K., Kaipainen A. et al. A novelvascular endothelial growth factor, VEGFC, is a ligandfor the Flt4 (VEGFR3) and KDR (VEGFR2) receptor tyrosinekinases // EMBO J. - 1996. - № 15. – Р. 290–298.20. Kaiserling E., Krober S., Geleff S. Lymphaticvessels in the colonic mucosa in ulcerative colitis //Lymphology. – 2003. – Vol. 36. – P. 52–61.21. Karpanen T., Heckman C.A., Keskitalo S. etal. Functional interaction of VEGFC and VEGFD withneuropilin receptors // FASEB J. – 2006. - №20. –Р. 1462–1472.22. Kaushal V., Mukunyadzi P., Dennis R.A. et al.Stagespecific characterization of the vascular endothelialgrowth factor axis in prostate cancer: expression oflymphangiogenic markers is associated with advancedstagedisease // Clin Cancer Res. – 2005. - №11. –Р. 584–593.23. Kimura H., Kato H., Tanaka N. et al. Preoperativeserum vascular endothelial growth factorC(VEGFC) levels predict recurrence in patients with esophagealcancer // Anticancer Res. – 2008. – Vol. 28.– P. 165–169.24. Koukourakis M.I., Giatromanolaki A., Sivridis E.et al. LYVE1 immunohistochemical assessment of lymphangiogenesisin endometrial and lung cancer // J ClinPathol. – 2005. – Vol. 58. – P. 202–206.25. Krishnan J., Kirkin V., Steffen A. et al. Differentialin vivo and in vitro expression of vascular endothelialgrowth factor (VEGF)C and VEGFD in tumors andits relationship to lymphatic metastasis in immunocompetentrats // Cancer Res. – 2003 – Vol. 63. – P.713–722.26. Krzystek-Korpacka M., Matusiewicz M., DiakowskaD. et al. Upregulation of VEGFC secreted bycancer cells and not VEGFA correlates with clinicalevaluation of lymph node metastasis in esophageal squamouscell carcinoma (ESCC) // Cancer Lett. – 2007.– Vol. 249. – P. 171–177.27. Kuroda K., Horiguchi A., Asano T. et al. Predictionof lymphatic invasion by peritumoral lymphaticvessel density in prostate biopsy cores // Prostate. –2008. – Vol. 68. - P. 1057–1063.28. Kyzas P.A., Geleff S., Batistatou A. et al. Evidencefor lymphangiogenesis and its prognostic implicationsin head and neck squamous cell carcinoma // JPathol. - 2005. – Vol. 206. – Р. 170-177.29. Lee J.H. et al. Quantitative analysis of melanomainducedcytokinemediated immunosuppression inmelanoma sentinel nodes // Clin Cancer Res. – 2005.- №11. – Р. 107–112.30. Li Q., Dong X., Gu W. et al. Clinical significanceof coexpression of VEGFC and VEGFR3 in nonsmallcell lung cancer. Chin Med J (Engl). – 2003. – Vol. 116.– P. 727–730.31. Loges S., Clausen H., Reichelt U. et al. Determinationof microvessel density by quantitative realtimePCR in esophageal cancer: correlation with histologicmethods, angiogenic growth factor expression, andlymph node metastasis // Clin Cancer Res. – 2007.– Vol. 13. – P. 76–80.32. Makinen T., Jussila L., Veikkola T. et al. Inhibitionof lymphangiogenesis with resulting lymphedemain transgenic mice expressing soluble VEGF receptor3// Nat Med. – 2001. - № 7. – Р. 199–205.33. Makinen T., Veikkola T., Mustjoki S. et al. Isolatedlymphatic endothelial cells transduce growth, survivaland migratory signals via the VEGFC/D receptorVEGFR3 // EMBO J. – 2001. - №20. – Р. 4762–4773.34. Maruyama K., Ii M., Cursiefen C. et al.Inflammationinduced lymphangiogenesis in the corneaarises from CD11bpositive macrophages // J Clin Invest.– 2005. – Vol. 115. – P. 2363–2372.35. Muller A., Homey B., Soto H. et al. Involvementof chemokine receptors in breast cancer metastasis //Nature. - 2001. - Vol. 410. – P. 50–56.36. Nagy J.A., Vasile E., Feng D. et al. Vascular permeabilityfactor/vascular endothelial growth factor induceslymphangiogenesis as well as angiogenesis // JExp Med. – 2002. – Vol. 196. – P. 1497–1506.