Журнал "Креативная хирургия и онкология" №3 2010

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫКреативная хирургия и онкология 83В последнее время начали активно раскрыватьсясложные механизмы, регулирующие образование ирост лимфатических сосудов. В значительной мереэтому способствовало развитие методов, позволяющихидентифицировать и выделять эндотелиальныеклетки лимфатических сосудов (ЭКЛС).Новейшие успехи молекулярной лимфологии(открытие лимфоангиогенных цитокинов, рецепторовЭКЛС, факторов транскрипции, генов и белковыхмаркеров лимфоангиогенеза) свидетельствуюто подобии процессов образования новых лимфатическихи кровеносных сосудов. Как оказалось, регуляторамилимфоангиогенеза и ангиогенеза могутвыступать одни и те же молекулы, например факторроста эндотелия сосудов (VEGF) или матрикснаяметаллопротеиназа 2. Более того, недавно былопоказано, что антиангиогенный препарат рецентин(AZD2171) также ингибирует лимфоангиогенез [2].Феномен диссеминации опухолевых клеток(ОК) по лимфатическим сосудам известен давно,но многие аспекты, касающиеся механизмов попаданияОК внутрь сосудов, миграции с лимфотокоми пролиферации в лимфатическом узле, до недавнеговремени оставались неизвестными. Процесслимфоангиогенеза имеет решающее значениедля инициации лимфогенного метастазирования.Многие из недавно открытых лимфоангиогенныхфакторов (как прямого, так и опосредованногодействия) способны обеспечивать проникновениеОК в интра и/или перитуморальные лимфатическиекапилляры (ЛК) и стимулировать перемещениеОК по лимфатической системе, блокируя при этомих гибель. Вместе с тем накапливается все большеданных о том, что продукция отдельных лимфоангиогенныхфакторов или высокая плотность ЛКмогут служить критериями, прогнозирующими появлениеметастазов.Цель данной лекции — дать читателю представлениеоб общих принципах формированияопухольассоциированных ЛК, о ключевых молекулярныхи клеточных компонентах лимфоангиогенеза.Будут также рассмотрены особенности лимфогенногометастазирования солидных опухолей.За рамками анализа остались вопросы разработкилекарственных препаратов, способных блокироватьлимфоангиогенез и развитие лимфогенныхметастазов, которые освещены в ряде недавнихобзорных работ [3,4].Молекулы и клетки, участвующиев лимфоангиогенезеНачало изучению механизмов лимфоангиогенезабыло положено установлением факта, что специфическимрецептором для VEGF Cтипа является белокVEGFR3, который у взрослого человека экспрессируетсяпреимущественно в ЭКЛС [5]. Позже был выявленеще один лиганд VEGFR3 — VEGF Dтипа, а такжепоказана способность VEGFC и VEGFD специфическисвязываться с рецепторным белком VEGFR2 [6]. Опытыпо блокированию лигандиндуцированной активацииVEGFR3 в период эмбриогенеза убедительносвидетельствуют о необходимости VEGFR3 для образованияновых лимфатических сосудов [7]. Долгоевремя главным медиатором образования новыхЛК считался рецепор VEGFR3, а не VEGFR2, которыйопосредует стимуляцию ангиогенеза. Однако теперьустановлено, что VEGFR2 и VEGFR3 принимают участиев регуляции как ангиогенеза, так и лимфоангиогенеза(рис. 1).Рис. 1. Лигандрецепторные взаимодействия различныхпредставителей семейства VEGF и их возможноеучастие в стимуляции ангиогенеза и лимфоангиогенезав опухолях. PlGF — плацентарный фактор ростаОба фактора VEGFC и VEGFD способны инициироватьлимфоангиогенез in vivo [8,9]. Причем дляреализации их лимфоангиогенных эффектов необходимдвухэтапный процессинг проVEGFC и про-VEGFD с участием плазмина и пропротеинконвертаз.Помимо VEGFR3 и VEGFR2, VEGFC способен специфическивзаимодействовать с нейропилином-2и а9b1-интегрином, которые также присутствуютна поверхности ЭКЛС [10,11]. Считается, чтонейропилин-2 может поддерживать миграциюЭКЛС, образуя комплексы с рецепторами VEGFR3 иVEGFR2. Антитела против нейропилина-2, которыепрепятствуют связыванию VEGFC, подавляют миграцию,но не пролиферацию ЭКЛС [12].Следует отметить, что такое действие антителпротив нейропилина-2 лишь частично зависит отактивации рецептора VEGFC.Роль интегринов, в частности гетеродимера a9b1 врегуляции лимфоангиогенеза связывают с адгезией,миграцией и выживанием ЭКЛС. В отличие от рецепторовфакторов роста, интегрины лишены собственнойкиназной активности, но способны активироватьрегуляторные сигналы, образуя комплексы фокальнойадгезии с внутриклеточными киназами и адаптернымибелками. Как оказалось, белки внеклеточногоматрикса, такие как коллаген и фибронектин,способны через активацию b1-интегрина существенноусиливать фосфорилирование киназы VEGFR3.Интересно, что все животные, «нокаутированные»(то есть лишенные обеих аллелей гена) по a9-интегрину,погибают в первые 2 недели после рождения спризнаками лимфедемы и хилоторакса [13]. Активацияспецифичного для ЭКЛС фактора транскрипцииPROX1 приводит к повышению экспрессии a9b1-ин-