Журнал "Креативная хирургия и онкология" №3 2010

84ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫКреативная хирургия и онкологиятегрина, VEGFR3 и подвижности ЭКЛС in vivo. Болеетого, данный интегрин способствует миграции клеток,индуцированной VEGFC и VEGFD путем прямогосвязывания с указанными цитокинами [11]. При этомантитела против a9b1-интегрина подавляют клеточнуюподвижность, индуцированную VEGFC, что подтверждаетзначимость a9b1-интегрина для реализациипроцессов лимфоангиогенеза. Аналогичнуюроль играют некоторые другие интегрины (a1b1, a2b1,a4b1). Вместе с тем получены свидетельства различийв интегринопосредуемой регуляции лимфоангиогенезаи ангиогенеза. Установлено, например,что avинтегрины, которые, как известно, являютсязначимыми регуляторами ангиогенеза, не участвуютв образовании новых ЛК [14].В результате связывания специфических лигандовс VEGFR3 активируется киназа этого рецептора,что приводит к стимуляции пролиферациии миграции ЭКЛС, опосредованной MAPкиназойp42/p44 [15]. При опухолевом лимфоангиогенезеотмечается выбрасывание филоподий ЭКЛС в направленииОК, которые продуцируют VEGFC, и такимобразом осуществляется миграция ЭКЛС. Крометого, в результате активации рецептора VEGFR3происходит фосфорилирование и активация киназAkt и JNK1/2, которые блокируют апоптоз и поддерживаютжизнеспособность ЭКЛС [15,16]. Выживаниюклеток опосредованному VEGFR3 может такжесодействовать киназа MKK4 [16]. Следует отметить,что на поверхности ЭКЛС выявляются гетеродимерныекомплексы VEGFR3/VEGFR2, что в значительнойстепени затрудняет идентификацию внутриклеточныхрегуляторных сигналов, инициируемыхсобственно VEGFR3.К индукторам лимфоангиогенеза также относятсяVEGFA, щелочной фактор роста фибробластов (bFGF),инсулиноподобные факторы роста (IGFI и IGFII), факторроста гепатоцитов (HGF), тромбоцитарный факторроста (PDGF) и некоторые другие (табл. 1).Таблица 1Лимфоангиогенные факторы и их специфическиерецепторыVEGF-C/DVEGF-AbFGFIGF-I/IIHGFЛигандAнгиопоэтин-1/2Интерлейкин-7Эфрин В2PDGF-BBГормон ростаАдреномедуллинРецепторVEGFR-3, VEGFR-2, нейропилин-2VEGFR-2, нейропилин-1FGFR-3IGF-1Rc-KitTie2IL-7REphB4PDGFR a/bGHRCALCRlFGFR-3 – рецептор bFGF 3 типа; IGF-1R – рецептор IGF 1 типа; IL-7R – рецепторинтерлейкина-7; GHR – рецептор гормона роста; CALCRl – рецептор,подобный рецептору кальцитонина; другие сокращения см. в текстеJ.A. Nagy и соавторы [17] сообщили о формированииновых лимфатических сосудов у бестимусныхживотных после трансфекции геном VEGFA в составеаденовирусного вектора. Следовательно, VEGFAявляется не только главным стимулятором ангиогенеза,но и лимфоангиогенным фактором.В то же время, между указанными биологическимиэффектами этого цитокина существуют определенныеотличия. Например, для образования убестимусных животных новых кровеносных сосудовнеобходимо постоянное присутствие VEGFA, тогдакак для последующего развития сформированныхЛК это не обязательно [17]. Кроме того, действиеVEGFA на ЛК может быть опосредованным (рис. 1),например, при участии макрофагов, которые продуцируютлимфоангиогенные факторы, либо путемповышения экспрессии VEGFC. Вывод об участииVEGFA в реализации механизмов лимфоангиогенезаподтверждают также данные, полученные на моделирака молочной железы (РМЖ) [18]. Оказалось,что нейтрализующие антиVEGFA-антитела способнысущественно снижать плотность ЛК в опухоли иобразование метастазов в лимфатических узлах.PDGF, как известно, высвобождается тромбоцитамии регулирует пролиферацию и миграцию клетокмезенхимального происхождения. Кроме того,этот фактор роста повышает проницаемость сосудов.Опыты с использованием «нокаутированных»мышей показали абсолютную необходимость PDGFдля нормального эмбрионального развития.Приводятся [19] следующие доказательства прямогоучастия PDGF в лимфоангиогенезе: 1) антагонистыVEGFC/D или VEGFR3 не могут блокироватьобразование новых лимфатических сосудов, индуцированноеPDGFBB; 2) PDGF способствует миграцииЭКЛС; 3) на поверхности ЭКЛС выявляютсярецепторы PDGF и PDGFR); 4) PDGFBB стимулируетфосфорилирование киназ Akt, Src, Erk в ЭКЛС и 5)ЛК, формирующиеся при действии PDGF, также экспрессируютPDGFR.Следует остановиться на двух важных моментах.Во-первых, понятно, что лимфоангиогенные факторыне функционируют изолированно, а способнымодулировать действие друг друга, в том числе черезтрансактивацию соответствующих рецепторов.Во-вторых, существование такой сложной системырегуляции образования новых ЛК указывает на то,что ингибирование активности только одного изгруппы лимфоангиогенных факторов вряд ли будетдостаточным для блокирования лимфоангиогенезас терапевтической целью.Поскольку ЛК фактически не содержат перицитовили гладкомышечных клеток, главной мишеньюдля лимфоангиогенных факторов служат ЭКЛС. Впроцессе лимфоангиогенеза, помимо ЭКЛС, участвуютОК и клетки стромы, которые продуцируютVEGFC/D, а также ассоциированные с опухольюмакрофаги [20].Кстати, макрофаги, с одной стороны, могут стимулироватьпролиферацию ЭКЛС, а с другой — способнык трансдифференцировке и последующемувстраиванию в стенку образующегося ЛК [21].