Д с обл

More documents

Recommendations

Info

‘5 (106) сентябрь 2017 г. ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 61 более пристального изучения инфекционные агенты и кишечную микробиоту [21, 25, 26]. Роль генетической предрасположенности в развитии целиакии в настоящее время не подвергается сомнению. В результате проведенных генетических исследований удалось установить наличие связи целиакии с генами II класса главного комплекса гистосовместимости (HLA), а именно локусом DQ. Исследования генетических маркеров показали, что гаплотипы HLA-DQ2/DQ8 определяются практически у 100 % больных целиакией [27]. Согласно гигиенической гипотезе развития аутоиммунных заболеваний, снижение контакта с бактериальными антигенами уменьшает возможность развития сбалансированного соотношения Th1- и Th2-иммунного ответа, что приводит к утрате Th1-клетками иммунологической толерантности к представителям нормальной микрофлоры кишечника. Дисрегуляция иммунного ответа приводит к тому, что бактериальные антигены непрерывно активируют Th1, это и становится ключевым механизмом патогенеза ВЗК [2, 20, 28]. Провоспалительные цитокины необходимы для защиты организма от патогенных микроорганизмов, но избыточная их продукция приводит к неконтролируемому воспалению [26]. Одним из наиболее активных цитокинов с провоспалительным действием является ФНО-α, который вместе с ИФН-γ и IL-1 опосредует ответы замедленной гиперчувствительности и активацию макрофагов, что приводит к формированию гранулем при БК. И Другим важным фактором в развитии ВЗК является нарушение барьерной функции и повышенная проницаемость слизистой оболочки кишечника [22, 26]. Одним из важнейших компонентов, регулирующих избыточную иммунную активность в организме, является витамин D. Данные свидетельствуют о том, что витамин D играет ключевую роль в поддержании баланса между воспалительной реакцией клеток Th1/Th17 и иммуносупрессивным ответом клеток Th2/Treg. Активный метаболит витамина D кальцитриол снижает пролиферацию Т-лимфоцитов Th1 и Th0 путем ингибирования IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, ИФН-γ и ФНО-α и стимулирует деление регуляторных Т-лимфоцитов (T-reg), облегчая синтез IL-10 [19, 29]. Тем самым кальцитриол способствует формированию Th2-опосредованного профиля иммунного ответа путем стимулирования синтеза цитокинов IL-4, IL-5 и IL-10, а также препятствует Th17-опосредованному провоспалительному ответу за счет ингибирования IL-6 и IL-23, подавления пролиферации Th17 и снижения продукции IL-17 [10, 19, 26]. Витамин D3 влияет на баланс Th1/Th2 в пользу развития Th2-клеток путем ингибирования продукции IL-12, т. е. способен снижать активность процесса воспаления при аутоиммунных заболеваниях и ВЗК [22, 26]. Витамин D влияет также и на другой этиопатогенетический фактор развития ВЗК — гомеостаз слизистой оболочки толстой кишки, сохраняя целостность эпителиального барьера и заживляющую способность эпителия [10, 31]. Витамин D поддерживает целостность эпителиального барьера путем увеличения экспрессии белков, отвечающих за плотное соединение эпителиальных клеток, включая окклюдин, клаудин, винкулин, зонулин (ZO-1 и ZO-2) [20], поэтому дефицит витамина D приводит к повышенной восприимчивости слизистой оболочки к повреждению и значительно увеличивает риск развития ВЗК [31]. Многочисленными исследованиями показано, что у пациентов с ВЗК обычно диагностируется дефицит витамина D, даже в период ремиссии [8, 20, 22, 24, 26], более того сниженный уровень витамина D является одним из внешних факторов, влияющих на риск обострения и прогредиентный характер течения ВЗК [20, 22, 24]. Витамин D может поступать в организм человека с пищей или образовываться в коже под действием солнечного излучения. Молекулы витамина D, поступающие с пищей, всасываются в тонком кишечнике, используя те же абсорбционные механизмы, что и другие жирорастворимые вещества (желчь, панкреатическую липазу и мицеллообразование) [32]. Причинами дефицита витамина D являются снижение воздействия солнечного света, неадекватная диета, заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся синдромом мальабсорбции [33]. Синдром нарушенного кишечного всасывания у пациентов с БК связан с хроническим воспалением, особенно после резекции тонкой кишки [22, 26], а при целиакии — с атрофией ворсинок. В патогенезе синдрома мальабсорбции неизбежно присутствуют нарушения кальциевого гомеостаза и метаболизма костной ткани. В результате обширного поражения тонкого кишечника — атрофического при целиакии и воспалительного при БК — нарушается всасывание витамина D. В клетках слизистой оболочки кишечника витамин D стимулирует синтез кальций-связывающего белка кальбиндина, необходимого для активного транспорта кальция. Действие паратиреоидного гормона (ПТГ), проявляющееся усилением абсорбции кальция, полностью осуществляется через его стимулирующий эффект на продукцию кальцитриола почками [29, 34]. В отсутствии витамина D способно абсорбироваться лишь 10–15 % кальция, поступающего с пищей, в то время как достаточное потребление этого вещества усиливает всасывание кальция до 30–40 % [32, 34, 35]. Повышенная потеря кальция Таблица 2. Дозы, длительность и эффективность использования витамина D у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника № п/п 1. 2. 3. 4. 5. 6. Авторы, год публикации Holick M.F. et al., 2011 [35] Jorgensen S.P. et al., 2010 [21] Narula N. et al., 2017 [58] Hanley, D.A et al., 2010 [59] Hanley, D.A et al., 2010 [59] Scott E.M et al., 2000 [60] Страна США Дания Канада Канада Канада Великобритания Доза витамина D3 6000-10 000 МЕ в день до достижения концентрации кальцидиола более 30 нг/мл 1200 МЕ в день у пациентов с БК (n = 46) по сравнению с плацебо (n = 48) в течение 12 месяцев 10000 МЕ в день (n = 18) по сравнению с 1000 МЕ в день (n = 16) в течение 12 месяцев у пациентов с БК в ремиссии 2000 МЕ в день абсолютно безопасно вводить в любом возрасте, до 5000 МЕ в сутки — под контролем врача При тяжелом дефиците — 50000 МЕ в день ежедневно в течение двух-четырех недель 800 МЕ/сут витамина D + 200-1000 мг в день кальция ежедневно постоянно Поддерживающая доза 3000-6000 МЕ / сутки 50 000 МЕ в день, еженедельно или раз в две недели три месяца, с контролем 25(OH)D 1 раз в месяц Результат Риск рака толстой кишки стал прогрессивно ниже после того, как 25(ОН)D увеличился до 30-32 нг/мл Частота рецидивов была ниже среди пациентов, получавших витамин D3 (6/46 или 13%), чем среди пациентов, получавших плацебо (14/48 или 29%), (P = 0,06) Клинический рецидив болезни Крона не наблюдался у пациентов, получавших 10000 МЕ (0%), по сравнению с пациентами, получавшими низкую дозу 1000 МЕ ежедневно (37,5%) (p = 0,049) При дозе 2000 МЕ/сут нет необходимости контролировать кальций в сыворотке или моче или контролировать функцию почек. Нет убедительных доказательств неблагоприятного воздействия ежедневных поступлений до 5000 МЕ Менее тяжелый дефицит можно контролировать более низкими дозами Дозы, безопасные без мониторинга. Должно быть обеспечено общее потребление кальция (включая диетический) 1500 мг/сут ПРИМЕНЕНИЕ ВИТАМИНА D В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
62 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ‘5 (106) сентябрь 2017 г. Таблица 3. Уровень 25(ОН)D у детей с целиакией в остром периоде и на фоне безглютеновой диеты Медиана и обеспеченность витамином D Контрольная группа, n=14 Острый период, n=22 Пациенты, находящиеся на БГД комплаентные пациенты, n=37 некомплаентные пациенты, n=18 Me [25Q-75Q] нг/мл 44,8 [41,6 – 52,3] 21,5 [12,4–31,2] 22,6 [16,3–28,7] 19,0 [13,3–28,5] менее 10 нг/мл – 2 (9,1%) 1 (2,7%) 2 (11,1%) 10–20 нг/мл – 7 (31,8%) 14 (37,8%) 8 (44,5%) 20–30 нг/мл – 7 (31,8%) 15 (40,5%) 5 (27,8%) более 30 нг/мл 14 (100%) 6 (27,3%) 7 (19,0%) 3 (16,6%) Рисунок 1. Медиана витамина D у детей и подростков с целиакией на фоне лечения водным раствором холекальциферола (А) и без медикаментозной профилактики (Б). различной степени выраженности при диарее и мальабсорбция этого макроэлемента в кишечнике, возникающая у больных, приводит к гипокальциемии и, следовательно, развитию вторичного гиперпаратиреоза. ПТГ стимулирует образование кальцитриола в почках, при этом уровень кальцидиола в сыворотке может снижаться, в результате чего у больных с целиакией развивается повышенная потребность в витамине D, что, наряду с мальабсорбцией, приводит к его недостаточности и дефициту [34, 36]. Известно, что уровень кальцидиола 20 нг/мл достаточен для формирования костной ткани, уровень выше 32 нг/мл — для оптимального уровня секреции ПТГ и концентрации кальция [37], при этом уровень кальцидиола, достаточный для осуществления противовоспалительного эффекта, пока не определен. В связи с этим во всех исследованиях пациентов с ВЗК и целиакией пороговым для поддержания нормальной обеспеченности считается уровень кальцидиола 30 нг/мл. Многочисленными исследованиями показан достоверно более низкий уровень кальцидиола сыворотки крови при сравнении со здоровыми пациентами. В метаанализе и систематическом обзоре Del Pinto R. [38], в который вошел 1891 пациент с ВЗК, продемонстрировали недостаточность витамина D у 64 % пациентов с ВЗК в сравнении с контрольной группой. В исследовании J. Gubatan [39] продемонстрировано, что пациенты с рецидивом ВЗК имеют более низкую обеспеченность витамином D (медиана уровня 29,5 нг/мл) по сравнению с пациентами, находящимися в ремиссии (медиана уровня 50,3 нг/мл). Пациенты с ВЗК в активной стадии заболевания, по сравнению с ремиссией, имели более низкие уровни 25(ОН)D (80 % против 50,4 %, р = 0,005) [40]. Дефицит витамина D связан с более длительной продолжительностью заболевания (p = 0,01) [56] и большей активностью заболевания [41]. Пациенты с БК имели значительно более низкую среднюю концентрацию 25-гидроксивитамина D3 по сравнению с пациентами с ЯК [42]. В рандомизированном клиническом исследовании [43], проведенном коллективом авторов, изучалась эффективность дотации витамина D больным с ВЗК в дозировке 400 МЕ/сутки и 2000/1000 МЕ/сутки (осень-зима/весналето). По результатам исследования показано, что доза 2000/1000 МЕ/сутки достоверно лучше подавляет активность воспаления, снижает уровень IL-6, С-реактивного протеина, СОЭ, чем доза 400 МЕ/сутки. В таблице 1 приведены сводные данные по частоте недостаточности витамина D в зависимости от страны проживания и нозологической формы ВЗК. В исследовании A. De Rosа [50] не получено достоверных различий в уровне кальцидиола сыворотки крови от зависимости периода заболевания, приверженности диете, ИМТ, но выявлены различия в сезоне, в который проводилось исследование. Очевидно, что в летние месяцы уровень кальцидиола выше по сравнению с зимним сезоном. Данная закономерность характерна не только для целиакии, ВЗК, но и для здоровых детей. Дозировки витамина D, рекомендуемые при целиакии, направлены на профилактику развития остеопороза и связанных с ним переломов. Закономерным итогом развивающихся при целиакии и ВЗК нутритивных нарушений и гормональных дисбалансов является снижение минерализации и прочности костной ткани, что может привести к спонтанным переломам [14, 51]. Риск поражения костей при ВЗК возрастает при увеличении длительности анамнеза и коррелирует с активностью воспалительного процесса, а также с применением глюкокортикостероидов (ГКС). Современная базисная терапия ВЗК включает ГКСпрепараты, частота применения которых, особенно при БК, составляет более 50 %, а длительность приема колеблется от 3 недель до нескольких лет (будесонид). ГКС считаются классическим фактором риска потери костной массы и остеопоретических переломов, т. к. являются одними из основных ингибиторов синтеза 1,25(ОН) 2 D [52]. В таблице 2 представлены результаты исследований, отражающих эффективность использования витамина D в комплексном лечении ВЗК. Риск развития переломов у пациентов с целиакией (на основании метаанализа, включившего 20955 пациентов с целиакией и 96777 человек из группы контроля) на 43 % выше (ОР=1,43, ДИ 1,15–1,78, р
Page 1 and 2:
Íàó÷íî-ïðàêòè÷åñêè
Page 3 and 4:
2 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИ
Page 5 and 6:
Page 7 and 8:
Page 9 and 10:
Page 11 and 12: 10 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕД
Page 61: 60 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕД
Page 65: 64 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕД
show all

Д с обл

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?