solidarité pour l’autonomie

Synthèse
structure) visibles sur un caryotype, les microréarrangements
génomiques déséquilibrés variés identifiés par la technique de
CGH-array ou Analyse Chromosomique sur Puce à ADN
(ACPA), les anomalies monogéniques, et anomalies génétiques
non mendéliennes (phénomène d’empreinte parentale...).
Actuellement, plus de 400 gènes sont impliqués dans la DI, avec
pour chacun une faible récurrence (moins de 1 %), ce qui rend
le choix des stratégies diagnostiques complexes, en particulier
dans la DI isolée, sans orientation clinique vers un diagnostic
syndromique, et ce d’autant qu’une majorité d’entre eux sont
liés à des mutations de novo.
Les nouvelles technologies, en particulier les méthodes de CGH/
ACPA, et plus récemment les techniques de séquençage haut
débit (Next Generation Sequencing, NGS) sont en train de révolutionner
les pratiques du diagnostic étiologique. Le séquençage
haut débit peut soit cibler des panels de gènes connus de DI, soit
concerner l’exome entier (Whole Exome Sequencing, WES). Le
séquençage de génome entier (Whole Genome Sequencing, WGS)
est encore réservé à la recherche, même si les publications pour
le diagnostic de la DI se multiplient. La littérature ne tranche pas
pour recommander l’une ou l’autre approche (exome versus panel
de gènes), chacune ayant des avantages et des inconvénients. Il
est probable que ces techniques évoluent rapidement avec une
meilleure couverture et une baisse des coûts avant la généralisation
du WES, puis du WGS. Par ailleurs, la question de la stratégie,
soit individuelle (analyser le cas-index seulement) ou soit
d’emblée en trio (c’est-à-dire y associer ses 2 parents) dépend de
l’équipe, même si dans la majorité des cas, l’analyse des parents
sera nécessaire à l’interprétation des résultats. Le choix des trios
étant évidemment trois fois plus coûteux, mais nettement plus
performant (par la limitation du nombre de variants à valider).
Ces nouvelles technologies donnent paradoxalement une part
essentielle à la clinique, indispensable pour valider le variant
pathogène parmi les multiples variants identifiés chez un individu
donné. Sur le plan éthique, outre l’interprétation des
variants de signification inconnue, une des questions que pose 21