MEDICINA NUCLEARE - Crosetto Foundation

OTTENERE INFORMAZIONI BIOCHIMICHE DA EMISSIONI GAMMA IN VIVO: ANALISI
MATEMATICA DELLA BIODISTRIBUZIONE DEL RADIOTRACCIANTE.
Poichè la tomografia a emissione di positroni (PET) e sempre di più la tomografia a emissione di singolo
fotone (SPECT), sono tecniche di imaging quantitativo che sono capaci di trasformare i raggi gamma
raccolti in termini quantitativi (Ci/voxel o TBq/voxel), è importante trasformare successivamente questi
dati in parametri biochimici. Ciò è importante specialmente per gli studi volti a stabilire le densità della
proteina target. Molte pubblicazioni propongono approcci matematici dettagliati per estrarre questi
parametri biochimici. Un tale approccio inizia con il modello matematico e l’analisi compartimentale e
termina con la tecnica che prevede una singola scansione [31], che illustra il percorso dalla convalida dei
radiotraccianti ai requisti per l’impiego clinico. Vi sono due comuni metodi di “plotting” denominati
dall’autore senior che ne ha sviluppato l`approccio. Il “Patlak” plot è stato sviluppato per i radioligandi
che tendono ad un legame irreversibile [32] mentre il “Logan” plot è stato sviluppato per radioligandi che
tendono ad un legame reversibile [33]. Se il binding alla proteina target è molto più grande rispetto
all’efflusso dal tessuto, allora il legame nel tessuto target può essere dovuto alla perfusione o alla
permeabilità ma non alla densità della proteina target. Se l’obiettivo è di sviluppare un radioligando per
misurare la densità della proteina target, l’efflusso dal tessuto deve essere più veloce rispetto al legame
con la proteina target. Sia il metodo “Patlak” che il metodo “Logan” sono stati adattati per utilizzare
regioni di riferimento con poca o nessuna proteina target piuttosto che il plasma non metabolizzato, che
richiede un veloce prelievo ematico e sofisticate separazioni cromatografiche con minima radioattività.
Per giungere ad una procedura clinica efficiente ed economica deve essere sviluppata una tecnica con una
singola scansione che dia una misura della densità del tessuto target o dell’attività enzimatica. Hoh [34]
ha presentato questo come un criterio chiave per l’approvazione per uso clinico dell’iniezione del F-18-
Fluorodeossiglucosio come radiotracciante diagnostico. Due esempi dell’evoluzione dall’analisi
compartimentale alla tecnica della singola scansione sono l’iniezione del F18-Fluorodeossiglucosio per la
PET e quella della I-123-beta-CIT per la SPECT. Entrambe sono state sottoposte ad una estensiva analisi
farmacocinetica negli animali e nell’uomo ed entrambe sono attualmente utilizzate nella clinica con
singole scansioni a tempi stabiliti dall’analisi farmacocinetica per fornire rispettivamente una misura
relativa del metabolismo del glucosio e della densità del trasporter della dopamina.
SEPARARE IL FLUSSO, LA PERMEABILITA` ED IL LEGAME ALLA PROTEINA TARGET.
Gli esperimenti in vitro sono più semplici da interpretare rispetto agli esperimenti in vivo perchè il
legame è l’unico parametro da misurare e il flusso e la permeabilità non sono presenti. La separazione del
flusso, della permeabilità e del legame dalla proteina target è una considerazione importante quando si va
ad analizzare la biodistribuzione di un nuovo radiotracciante. In un solo caso, la proteina radiomarcata di
controllo F-18 albumina (Alb) ha superato il nuovo radiofarmaco F-18 transferrina (Tf) nel targeting dei
tumori esprimenti recettori Tf. I valori dell’uptake tumorale della Tf sono rimasti al di sotto di quelli del
tracciante albuminico e i rapporti tumore/sangue della [ 18 F]Tf in ciascun xenotrapianto sono aumentati in
parallelo a quello del tracciante albuminico. Le permeabilità tissutali della [ 14 C]Alb e della [ 18 F]Tf in
LS1747T sono state determinate rispettivamente in 1.29±0.49 e 1.03±0.38 l/(min g) (media ± ds),
mentre le permeabilità tissutali dei due traccianti nei tumori A341 sono state 0.79b±0.24 e 0.44b±0.04
l/(min g). Il modello farmacocinetico dei dati ha mostrato che i valori di uptake osservati nei due
xenotrapianti sono coerenti con una distribuzione non mediata da recettori. Nel fegato la biodistribuzione
è controllata da un legame specifico della [ 18 F]Tf ai recettori rispetto alla [ 14 C]Alb di controllo, a causa
dell’assenza di barriere alla permeabilità. L’accumulo di [ 18 F]Tf nei tumori al contrario è controllato dalla
permeabilità sino a sei ore dopo la somministrazione.
APPLICAZIONI DELL’IMAGING MOLECOLARE ALLA SCOPERTA DI FARMACI E AI
RISULTATI SU PAZIENTI: STUDI DI LEGAME ALLA PROTEINA TARGET NELL’UOMO.
L’appropriata dose di farmaco per studiare clinicamente o per individualizzare la dose dopo
l’autorizzazione può essere meglio determinata effettuando studi di “occupazione” sia con la forma radio
marcata del farmaco sia con un altro composto radiomarcato che si lega specificatamente alla stessa sede.
AIMN - Notiziario elettronico di Medicina Nucleare ed Imaging Molecolare, Anno V, n 2, 2009 pag. 14/85