MEDICINA NUCLEARE - Crosetto Foundation

La saturazione del target è meglio determinata nell’uomo utilizzando sia la PET che la SPECT,
specialmente per quei farmaci che sono diretti al sistema nervoso centrale (SNC). La tecnica ottimale è di
quantizzare i recettori liberi prima e dopo una dose di farmaco. Con l’impiego di parecchi livelli di dose,
la saturazione della proteina target può essere determinata quantitativamente e può essere scelta una dose
che sia un buon compromesso tra efficacia e tossicità. Vi sono parecchie situazioni farmacocinetiche in
cui né i livelli plasmatici nè le misure indirette, come l’elettroencefalogramma e la MR funzionale,
riflettono l’occupazione del target da parte del farmaco. Nondimeno, il radiotracciante deve essere
convalidato, come evidenziato nei precedenti paragrafi, e deve essere certo che la radioattività al target
rifletta il legame tra il farmaco e una singola proteina target. Vi sono esempi in letteratura in cui un
farmaco può legarsi a più di un target, ma, se questi non sono anatomicamente separati, l’analisi della
distribuzione della radioattività diventa complessa.
La tecnica di imaging nucleare si adatta meglio ai farmaci diretti su una singola proteina. Questa tecnica
può essere anche usata per misurare l’emivita del farmaco sul target utilizzando determinazioni seriali
della densità del target libero. Passchier e altri hanno descritto le proprietà del radioligando ideale e di
vari metodi per calcolare l’occupazione della proteina target correlata al farmaco [35]. Molti
radiofarmaci, specialmente quelli sintetizzati per applicazioni al sistema nervoso centrale, sono stati usati
in studi di occupazione ma ancora meno sono stati utilizzati per predire il risultato clinico. Per esempio, vi
sono stati un certo numero di studi clinici che hanno impiegato il 3-R quinuclidinyl-4-S-
( 123 I)iodobenzilato (RS-IQNB) che suggeriscono che il ligando è responsivo alle modificazioni nella
concentrazione del recettore nei soggetti normali e nei pazienti con malattie di Alzheimer. Nondimeno,
l’uso clinico primario della RS [ 123 I]IQNB è stato quello di stabilire o escludere il legame ai recettori
muscarinici. Gli esempi nella letteratura documentano l’interazione dell’olanzapina, risperidone,
clozapina, donepezil e fenserina con i recettori muscarinici [36].
APPROCCIO RIDUZIONISTA ALL’IMAGING PER MALATTIE A SINGOLO GENE E A
SINGOLO PUNTO DI CONTROLLO.
Per più di 50 anni, gli studiosi dei radiofarmaci si sono rivolti a specifiche proteine e perciò hanno
eseguito un “targeting” di tipo meccanico, un approccio riduzionista definito da Sams-Dodd [37]. Il primo
riferimento dato per sonde non radioattive è attribuito a Paul Ehrilch. Il suo concetto, tuttavia derivava da
una esperienza tossicologica piuttosto che da uno specifico vantaggio target-non target necessario per un
riuscito imaging esterno di un radioligando [7].
Sebbene gli studiosi coinvolti nella ricerca genomica correlano parecchi Single Nucleotide
Polimorphisms (SNPs) con la malattia, l’imaging molecolare è di solito limitato a monitorare uno o due
prodotti di espressione proteica a causa dei severi limiti sull’ attività somministrata e sul tempo necessario
per gli studi sequenziali. La SPECT può avere un vantaggio perchè le emissioni di un radionuclide che
emette un fotone singolo possono essere separate sulla base delle loro differenti energie fotoniche e perciò
lo studio simultaneo di due o più prodotti di espressione proteica è tecnicamente possibile.
L’imaging molecolare con radiofarmaci ha una lunga storia di sviluppo di composti radiomarcati per
specifici target a livello molecolare utilizzando tecniche pregenomiche per identificare il target con l`uso
di sonde biochimiche come lo ioduro (da circa 50 anni), radiotraccianti che si legano a recettori e
anticorpi monoclonali radiomarcati (entrambi da circa 25 anni). Il progresso nella proteomica e nella
genomica ha portato alla scoperta di target che sono importanti nella diagnosi precoce di malattia. Le
sonde radiomarcate per i geni, l’mRNA, le interazioni anti-sense e le interazioni proteina-proteina sono
state preparate e studiate in vitro e in vivo negli animali, ma è l’approccio al gene reporter cha ha
progredito maggiormente verso gli studi clinici [38,39].
Questi progressi hanno portato a quattro approcci principali per lo sviluppo di radiofarmaci per l’uso con i
farmaci.
I. Monitoraggio dei punti di controllo generali della malattia come la proliferazione, l’ipossia,
l’apoptosi, l’angiogenesi, l’infiammazione e la metastasi.
AIMN - Notiziario elettronico di Medicina Nucleare ed Imaging Molecolare, Anno V, n 2, 2009 pag. 15/85