MEDICINA NUCLEARE - Crosetto Foundation

MONITORAGGIO DI UN PROCESSO BIOCHIMICO A VALLE INFLUENZATO DAL
FARMACO
Un altro approccio per radiomarcare un prodotto di espressione di una proteina chiave influenzata da un
farmaco terapeutico sperimentale richiede una stretta collaborazione tra il farmacologo universitario e
l’azienda farmaceutica. La preparazione di un analogo radiomarcato del farmaco con appropriati studi di
convalida condurrà a un importante parametro preclinico chiamato “drug occupancy” e anche a
determinare la durata di tale fenomeno. Tuttavia, il radiomarcare un analogo del farmaco non aiuterà a
comprendere l’efficacia del farmaco in ragione del fatto che questo esperimento a due variabili renderà
difficile interpretare i cambiamenti di radioattività nella sede della proteina target. A meno che
l`eliminazione del farmaco sia assicurata, cosa che invece non è probabilmente possibile durante la
chemioterapia, cambiamenti nella radioattività nella sede target potrebbero essere causati da cambiamenti
nel numero dei siti di legame o cambiamenti nella “occupancy” del farmaco al target. Se un cambiamento
nel prodotto di espressione a valle è monitorato attraverso l’imaging esterno, allora si raggiunge anche
una più chiara interpretazione dei risultati.
Il cromosoma anomalo Philadelphia fu identificato nei primi anni ‘60, ma fino ai primi anni ‘70 le
perfezionate tecniche cito-genetiche non permisero di dimostrare che si trattava di una traslocazione tra i
cromosomi 9 e 22. Le tecniche molecolari più tardi identificarono i geni critici coinvolti come l’omologo
dell’oncogene virale della leucemia murina di Abelson (ABL) sul cromosoma 9 e la “breakpoint cluster
region” (BCR) sul cromosoma 22. Successivamente fu dimostrato che il prodotto della fusione BCR-ABL
era una chinasi anomala che apparentemente era lo stimolo per la proliferazione di cellule mieloidi tale da
indurre lo sviluppo della leucemia mieloide cronica (CML) [57]. Questo portò poi alla scoperta di farmaci
in grado di inibire la tiroxina chinasi mutata attraverso un legame al suo sito di binding con l’ATP.
La traslocazione bcr-abl in pazienti con CML e le mutazioni attivate nel recettore c-kit della tirosina
Kinasi in pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono state trattate con successo con il
primo farmaco approvato dalla FDA con questa indicazione: l’imatinib (Gleevec TM ). L’imatinib è stato
radiomarcato con l’isotopo a emivita breve C-11 per determinare l’iniziale biodistribuzione del farmaco.
Il radiotracciante era rapidamente allontanato dal plasma, dal cuore, dai polmoni e dalla milza, con una
più alta e più sostenuta concentrazione nel fegato e una escrezione attraverso il tratto gastrointestinale
[58]. Comunque, nè il C-11 imatinib nè alcun altro radioligando che si leghi al sito dell’ATP sono stati
usati nei pazienti per monitorare il decorso della malattia. Invece il diminuito uptake dell’iniezione di
fludeossiglucosio F-18 si è dimostrato essere capace di predire il successo della terapia con l’imatinib. Un
esempio dell’importanza di [ 18 F]-FDG come controllo a valle è il precoce effetto predittivo dell’esame
eseguito immediatamente dopo l’inizio della chemioterapia con l’imatinib [59,60] (Fig.1). Parecchi studi
hanno mostrato che i risultati dell’imaging precoce ottenuti con FDG predicono l’evoluzione del
trattamento benché questa sia una indicazione non ancora approvata dalla FDA [61]. Ci sono stati anche
report isolati di pazienti con GIST che hanno mostrato ridotta captazione di [ 18 F]-FDG dopo il
trattamento ma nessuna risposta. Questo suggerisce che il trattamento con l’imatinib era sufficiente ad
inibire l’uptake di [ 18 F]-FDG o la fosforilazione ma non era sufficiente a inibire la proliferazione cellulare
tumorale [62].
Dati preliminari suggeriscono che il monitoraggio con [ 18 F]-FDG potrebbe essere usato non soltanto per
l’imatinib ma anche per altri inibitori delle chinasi. Sulla base di studi sugli animali, Su e altri hanno
suggerito che il gefitinib, un inibitore tirosin chinasico del recettore dell’EGF, fosse efficace nel predire
la risposta nel cancro polmonare non a piccole cellule [63]. Al contrario, Smith-Jones e altri hanno
osservato che in topi con xenotrapianti di carcinoma mammario BT-474 e in trattamento con inibitori
della heat shock protein 90 (Hsp90), la distribuzione di [ 18 F]-FDG non dava informazioni se paragonata al
frammento F(ab`)2 del trastuzumab (Herceptin TM ) radiomarcato con il Ga-68 [64]. Dimitrakopoulou-
Strauss ha proposto che il [ 18 F]-FDG può essere un metodo promettente per il monitoraggio dell`effetto
terapeutico degli inibitori del mTOR [65]. Chiaramente, il [ 18 F]-FDG non è utile nei trattamenti di tutti i
tumori ma in alcune situazioni comunque si è mostrato molto promettente.
Un esempio del più recente approccio di targeting diretto verso un singolo punto di controllo nel caso di
una particolare patologia è l’imaging esterno dell’espressione di HER2 in funzione del trattamento
AIMN - Notiziario elettronico di Medicina Nucleare ed Imaging Molecolare, Anno V, n 2, 2009 pag. 19/85