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Il ruolo dei geni e dell’ambienteli monozigotici (MZ) e dizigotici (DZ), cresciuti nello stesso ambiente o in ambienti diversi. Attraversostudi di questo tipo, è stato dimostrato che la concordanza di malattia in gemelli MZ è di circal'80%, superiore addirittura a quella riscontrabile nel diabete di tipo 1 (insulino-dipendente o giovanile).Questo dato, se da una parte sottolinea l'assoluta rilevanza dell'aspetto genetico, dall'altra dimostrache fattori esterni o ambientali sono comunque necessari per lo sviluppo della celiachia.Per quanto riguarda il primo aspetto, è ormai ampiamente noto che la malattia celiaca è strettamentecorrelata ad alcuni geni HLA. Questi geni fanno parte del sistema maggiore di istocompatibilità,localizzato sul cromosoma 6, in una regione (6p21) di considerevole interesse dal punto di vistaimmunologico, denominata CELIAC1. Due geni HLA, in particolare, appaiono indispensabiliper lo sviluppo della celiachia: il DQ2 ed il DQ8. DQ2 e DQ8 sono glicoproteine espresse sulla superficiedelle cellule APC (Antigen Presenting Cells) del sistema immunitario, costituite da due catenediverse, ae b, e perciò dette eterodimeri. Le catene ae bsono codificate dai geni DQA1 e DQB1rispettivamente. Gli alleli DQA1*05 e DQB1*02 codificano per l'eterodimero DQ2 e gli alleliDQA1*03 e DQB1*0302 per l'eterodimero DQ8.Nella popolazione italiana, il DQ2 è presente nell'81% e il DQ8 nel 10% dei bambini celiaci, masoltanto nel 22% e nel 7%, rispettivamente, dei soggetti di controllo; un ulteriore 8% dei celiaci presentasolo il DQB1*02 (6%) o la catena a(DQA1*05) dell'eterodimero DQ2 a rischio. Soltanto inrari casi non è documentabile nessuna delle precedenti combinazioni; questa osservazione spiegal'elevato significato diagnostico predittivo negativo della tipizzazione genetica HLA.L'importanza della stretta associazione tra malattia celiaca ed antigeni di istocompatibilità di classeII risiede nel fatto che antigeni di natura peptidica, specie se di piccole dimensioni, sono riconosciutidai linfociti solo quando complessati con antigeni HLA. L'interazione tra questi (specie ilDQ2) ed i frammenti immunodominanti della gliadina determina l'attivazione dei linfociti T, i cuiprodotti di secrezione, specie l'Interferon g(IFN g) ed il Tumor Necrosis Factor a(TNF-a) svolgonoun ruolo chiave nel determinismo delle lesioni mucosali. A conferma di tale ipotesi, cloni di linfocitiT CD4+ glutine-specifici, DQ2 o DQ8 ristretti, sono stati isolati dalla mucosa intestinale disoggetti celiaci esposta in vitro a peptidi tossici della gliadina.Altri geni sono certamente coinvolti nella eziopatogenesi della celiachia. A sostegno di ciò stal'osservazione che in gemelli DZ (quindi con geni diversi) ma identici per ciò che concerne i geniHLA, la concordanza di malattia è soltanto del 35% circa.Recentemente, attraverso studi condotti su ampi gruppi di soggetti celiaci, è stata suggerital'importanza di polimorfismi a carico di una serie di geni implicati nella regolazione della risposta immunitariae dell'infiammazione. Zone di particolare interesse, dal punto di vista genetico, sono stateidentificate nel braccio lungo del cromosoma 2, in una regione (2q33) definita CELIAC3, contenentei geni CD28, CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-associated Antigen 4) e ICOS (InducibleCO-stimulator genes), nel braccio lungo del cromosoma 5 e nel braccio corto del cromosoma 19.La regione 5q31-33, definita anche CELIAC2, contiene una serie di geni codificanti per molecolecoinvolte nella attivazione delle cellule T, citochine e sostanze pro-infiammatorie. Di particolare interesseappare la regione definita CELIAC4 sul cromosoma 19 (19p13), contenente il gene per lamiosina 9B (MYO9B), una proteina del citoscheletro in grado di regolare la permeabilità intestinale:una variante genetica di questo gene è risultata infatti essere associata al rischio di sviluppo di celiachianella popolazione olandese; studi successivi, condotti in numerosi altri paesi, fra cui anchel'Italia, non hanno tuttavia confermato questa associazione. Più recentemente, un singolo polimorfismonucleotidico a carico del gene MYO9B è risultato essere però associato al rischio di sviluppodi due temibili complicanze della celiachia, la sprue refrattaria ed il linfoma intestinale a cellule T(EATL o Enteropathy-associated T-cell lymphoma).AIC - Vademecum 200815