1999, Un anno di sperimentazione degli assegnisti di ricerca

dei quattro atomi che separano l’anello aromatico A dall’azoto basico nel composto
lead, includendo anche l’anello benzenico B quale elemento in grado di
conferire alla struttura nota sia una maggiore affinità di legame per il recettore
dopaminergico D 2
che una maggiore durata d’azione rispetto ai dearil-analoghi.
La sostanziale novità da noi apportata riguarda l’anello aromatico A, che
nella nuova struttura è legato alla posizione 2 dell’anello imidazolico determinando
così una variazione nelle relazioni spaziali fra i due anelli aromatici A e
B e l’azoto basico nel composto lead. Nelle nostre ipotesi tale fatto potrebbe far
variare l’affinità di legame per il recettore D 2
o rendere la molecola adattabile
ad altri recettori coinvolti nel meccanismo d’azione degli antipsicotici atipici.
Per quanto riguarda la seconda porzione della struttura NRR’, sono state selezionate
amine presenti in molecole D 2
bloccanti come piperazine opportunamente
sostituite.
Principali linee di ricerca fin qui svolte e risultati finora conseguiti: 1) Sintesi
di cinque prodotti finali a struttura 1,2-difenil-4-(aminometil)imidazolica 1 e
di undici carbossamidi intermedie; 2) Sperimentazione farmacologica riguardante
prove in vitro sull’affinità di legame per i recettori dopaminergici D 2
-like
dei cinque composti finali 1 e delle undici carbossamidi intermedie. Tutti i
prodotti finali testati esibiscono una interessantissima affinità di legame per il
recettore dopaminergico D 2
-like con un IC 50
compreso nel range delle nM. I
risultati della sperimentazione farmacologica relativa agli intermedi
carbossamidici sono quasi del tutto privi di interesse.
Risultati attesi eventualmente per i prossimi due anni: Reazioni di riduzione
delle undici carbossamidi intermedie finora sintetizzate a prodotti finali e sintesi
di ulteriori derivati ai fini della correlazione fra struttura e attività.
Sperimentazione farmacologica in vitro dei nuovi prodotti sintetizzati e successivamente
valutazione di un potenziale profilo farmacologico di tipo atipico
attraverso prove in vivo su modelli comportamentali nei ratti. Studi di tossicità
e farmacocinetica.
Aspetti di originalità e di innovazione: Sintesi di nuovi antipsicotici atipici con
una migliore efficacia e concomitante assenza di effetti neurologici caratteristici
degli antipsicotici classici.
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