!№4(96) ТОМ 2 тп отпр
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
‘ № 4(<strong>96</strong>) август 2016 г. / том 2<br />
ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÄÈÖÈÍÀ 49<br />
зарегистрированы следующие неврологические нарушения:<br />
повышение давления спинномозговой<br />
жидкости и нейропатологические аномалии ― образование<br />
отека в желудочках и мягкой мозговой<br />
оболочке, гидроцефалия, увеличение перикапиллярных<br />
пространств вокруг сосудов мозга, раздутые<br />
аксоны, дегенерация ганглиев, пролиферация<br />
глии, повреждение зрительного нерва, задержка<br />
рефлексов, повышенная чувствительность к барбитуратам<br />
[8]. Все это, несомненно, играет важную<br />
роль в патогенезе неврологических расстройств.<br />
Таким образом, была доказана роль патологии менингиальных<br />
лимфатических сосудов в развитии<br />
ряда неврологических расстройств. Безусловно,<br />
данные исследования не способны в полной мере<br />
охарактеризовать точную локализацию лимфатических<br />
сосудов головного мозга и их функции, однако<br />
они подталкивают к переосмыслению процесса гомеостаза<br />
в центральной нервной системе.<br />
Возможная роль лимфатической системы головного<br />
мозга в патогенезе некоторых неврологических<br />
расстройств может быть обусловлена не только патологиями<br />
самих менингеальных лимфатических<br />
сосудов, но и изменением компонентов, циркулирующих<br />
по этой лимфатической системе. Т-клетки, сумевшие<br />
пройти периваскулярные пространства ГЭБ<br />
или циркулирующие в менингеальных лимфатических<br />
сосудах, поддерживают микроглию в должном<br />
состоянии, предупреждая ее гиперактивацию<br />
[16]. Без Т-клеток, микроглия дисфункциональна,<br />
что приводит к накоплению патологических элементов<br />
или их соединений, способных вывести из<br />
строя нервные клетки. Указанный процесс, в конечном<br />
счете, способен повлиять на познавательную<br />
функцию головного мозга. Оба типа этих клеток<br />
принимают участие в регуляции поведения, влияя<br />
через микроглию на нейронные сигналы. Клетки<br />
микроглии утилизируют старые поврежденные нейроны,<br />
помогают укрепить связи между нейронами<br />
в головном мозге, сохраняя сигналы в состоянии<br />
длительной деполяризации. Кроме того, астроциты<br />
могут регулировать иммунный ответ лимфоцитов в<br />
головном мозге через выделяемые ими хемокины и<br />
цитокины. Экспрессия цитокинов, хемокинов и их<br />
рецепторов была продемонстрирована на периферических<br />
и центральных нервах. Нейронный ФНО-α<br />
и его рецепторы ФНО-α R1 и R2 были обнаружены<br />
в нейронах спинномозговых ганглиев [17]. Исследования<br />
показали, что нейроны возможно экспрессируют<br />
интерлейкины и хемокины, которые играют<br />
роль в нейронном воспалении, дисфункции ЦНС с<br />
помощью сенсибилизации ноцицептивных рецепторов,<br />
отвечающих за боль [17, 18]. Другим примером<br />
влияния Т-клеток на гомеостаз в ЦНС является<br />
производство нейротрофинов, таких как мозговой<br />
нейротрофический фактор (BNDF) и фактор роста<br />
нервов (NGF) активированными лимфоцитами, которые<br />
предположительно вовлечены в нейропротекторный<br />
эффект аутоиммунных реакций головного<br />
мозга [19]. Наконец, такие цитокины как интерлейкин<br />
1-beta (IL1β), IL-6 и фактор некроза ФНО-а,<br />
оказывая воздействие на нервную систему, обладают<br />
способностью воздействовать на нейронную<br />
и нейромедиаторную активность головного мозга,<br />
которые в свою очередь могут привести к изменению<br />
поведения человека. Воспаление (например,<br />
активация врожденного и/или приобретенного иммунитета)<br />
через воспалительные цитокины вызывает<br />
формирование адаптивных поведенческих реакций<br />
необходимых для защиты организма в борьбе<br />
с инфекцией и/или для его восстановления после<br />
травмы [20-22]. Активированная патологическими<br />
событиями, инфекциями или воспалениями другой<br />
этиологии, микроглия длительно поддерживается в<br />
состоянии усиленной активности с помощью главного<br />
комплекса гистосовместимости МНС II класса<br />
и воспалительных гликопротеинов (CD40, CD80 и<br />
CD86), которые обеспечивают мощный стимул для<br />
последующей активации иммунокомпетентных клеток.<br />
Активация микроглии сопровождается выработкой<br />
НАД(Ф)Н-оксидазы (NOX 2<br />
), в результате чего<br />
запускается каскад выработки таких веществ как<br />
супероксид-анион-радикалы, генерируются АФК<br />
которые дополнительно активируют P2X7 рецепторы<br />
нейрональной природы и обуславливают окислительный<br />
стресс, влияя тем самым на нейрональную<br />
активность в целом. β-амилоидный пептид, связанный<br />
с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона,<br />
активирует MAC1 рецептор, в следствие чего активируется<br />
НАД(Ф)Н-оксидаза микроглии, что приводит<br />
к интенсивной продукции супероксид-анионрадикалов<br />
и к окислительному стрессу [23]. Таким<br />
образом, НАД(Ф)Н-оксидаза играет важную роль в<br />
патогенезе нейродегенерации за счет генерации<br />
АФК. Также воспалительная микроглия высвобождает<br />
эффектор HMGB1, активирующий NF-kB пути,<br />
стимулируя продукцию нескольких воспалительных<br />
и нейротоксических факторов, в особенности IL-1β,<br />
который в свою очередь каскадно активирует выработку<br />
таких цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8,<br />
ФНО-α. Обнаружено участие цитокинов в активации<br />
выработки оксида азота в глиальных клетках.<br />
ФНО-α, ИЛ-1β и ИФН-γ являются мощными стимуляторами<br />
индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS)<br />
или циклооксигеназы 2 (COX2) в клетках глии, индуцируя<br />
экспрессию молекулы CD23. Активация<br />
CD23 также индуцирует экспрессию iNOS и приводит<br />
к высвобождению высоких концентраций оксида<br />
азота (NO). NO может стимулировать продукцию<br />
провоспалительных цитокинов (ФНО-α и ИЛ-6) в<br />
глиальных клетках по механизму «порочного круга»<br />
и высвобождение железа от транспортного белка<br />
ферритина, оказывающего токсическое действие<br />
на нейроны участка воспаления и усиливающее образование<br />
гидроксильных радикалов другими клетками<br />
микроглии. АФК также может генерироваться<br />
работой ферментов, участвующих в развитии воспаления<br />
(циклооксигеназы-2/COX-2/ЦОГ-2) [24].<br />
В этом случае ингибиторы iNOS (например, белок<br />
калирин) могут обладать важным терапевтическим<br />
потенциалом [25]. Конечным итогом активации<br />
микроглии и ее цитотоксичность является гибель<br />
нейронов и глии путем апоптоза или некроза. При<br />
активации микроглии и макрофагов возможна также<br />
индукция собственной гибели клеток головного<br />
мозга несколькими путями, каждый из которых<br />
возможен при нейровоспалении: «активационный<br />
апоптоз», индуцированный за счет гиперпродукции<br />
фагоцитами цитокинов, активных форм кислорода<br />
и азота; стресс-индуцированный апоптоз; апоптоз<br />
вследствие пролонгированной стимуляции Р2Х7 рецепторов;<br />
кальций-индуцированный апоптоз [26].<br />
Тем не менее, хроническое воздействие повышенного<br />
уровня воспалительных цитокинов и длительных<br />
изменений уровня нейромедиаторов ЦНС может<br />
способствовать развитию психических расстройств,<br />
таких как аутизм, шизофрения и депрессия [21,<br />
27-29]. Механизмы цитокин-индуцированных поведенческих<br />
эффектов включают активацию воспалительных<br />
сигнальных путей в головном мозге,<br />
ÈÍÍÎÂÀÖÈÎÍÍÛÅ ÒÅÕÍÎËÎÃÈÈ Â ÌÅÄÈÖÈÍÅ / ÒÎÌ 2
Change language