Dissertation Martin Krause.pdf - KLUEDO - Universität Kaiserslautern

aufgeführten Strategien zur Optimierung von Wirt-Gast-Systemen mit intrinsischen Limitationen
behaftet sind, welche in den folgenden Abschnitten näher betrachtet werden.
1.1 Enthalpie-Entropie-Kompensation
Die Idee, möglichst viele direkte Wechselwirkungen zwischen Wirt und Gast zu realisieren, kann nur
bedingt von Erfolg sein. Dies wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht. Die Aktivität des
bereits hochwirksamen HIV-1 Protease Inhibitor KNI-10033 (Abb. 1.2a, oben) sollte durch Einführen
einer Sulfonamid-Gruppe, welche eine zusätzliche Wasserstoffbrücke zu dem Protein ermöglicht,
weiter gesteigert werden. 33 Thermodynamische Messungen zeigten tatsächlich, dass das entsprechende
Derivat KNI-10075 (Abb. 1.2a, unten) enthalpisch um 3.9 kcal/mol besser an das Protein bindet, was
die Erhöhung der Bindungsstärke durch die zusätzliche Wasserstoffbrücke widerspiegelt. Dieser
Gewinn wird aber komplett durch einen entropischen Verlust ausgeglichen, was insgesamt zu einer
ungefähr gleichen Bindungsaffinität bei beiden Inhibitoren führt (Abbildung 1.2b).
a) b)
N
N
O
O
O
O
H
N
H
N
O O
S
S
O
O
N
H
OH
O O
N
H
OH
N
N
S
S
HO
O
N
H
O HO
N
H
∆H kcal/mol
Abbildung 1.2: a) Chemische Strukturen der HIV-1 Protease Inhibitoren KNI-10033 (oben) und KNI-10075
(unten); b) Auftragung von ∆H gegen -T∆S von KNI-10033 (blauer Punkt) und KNI-10075 (roter Punkt), die
eingezeichnete diagonale Hilfslinie beschreibt Punkte gleicher freier Bindungsenthalpie ∆G.
Dieses Phänomen, dass enthalpische Gewinne durch etwa gleich große entropische Verluste und
umgekehrt ausgeglichen werden, wird als Enthalpie-Entropie-Kompensation bezeichnet. 34 Die
Ursache für diese Kompensation liegt in der gegensätzlichen Natur von Bindung und Bewegung. Ein
Bindungsprozess verläuft dann spontan, wenn es zu einer Enthalpieabnahme und einer
Entropiezunahme kommt. Enthalpieabnahme ist durch eine starke Bindung gekennzeichnet. Eine
Entropiezunahme ist dann zu beobachten, wenn sich die Zahl der Freiheitsgrade, also die molekulare
Beweglichkeit (Rotation, Schwingung, Translation), erhöht. Bindet ein Gast an einen Wirt, so werden
Translationsfreiheitsgrade und innere Rotationsfreiheitsgrade beider Bindungspartner eingeschränkt
bzw. in Schwingungsfreiheitsgrade des Komplexes umgewandelt. Je stärker die Bindung (∆H wird
negativer), desto größer die Einschränkung der Freiheitgrade (∆S wird negativer). Somit arbeiten
Enthalpie und Entropie bei einer Bindung gegeneinander. Bei kovalenten Bindungen werden die
entropischen Nachteile der Bindungsbildung normalerweise durch den günstigen Beitrag der
enthalpischen Effekte weit übertroffen. Der Energiegewinn bei der Bildung einer nichtkovalenten
3
-8
-9
-10
-11
-12
-13
-14
-15
-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1
-T∆S kcal/mol