Dissertation Martin Krause.pdf - KLUEDO - Universität Kaiserslautern

untersuchte Apicidin, einen bekannten Inhibitor gegen die Hitondeacetylasen (HDAC), und zeigte,
dass ein entsprechendes Triazol-haltiges Derivat die gleiche Inhibitoraktivität wie Apicidin
aufweist. 134
Ausgehend von diesen Überlegungen erschien es vielversprechend, das Konzept der
Imitierung von cis-Amiden durch 1,5-disubstituierte Triazolringe für die Entwicklung eines
strukturellen Analogons von 1 zu verwenden. Die entsprechende Zielverbindung 7 ist in Abbildung
3.4 dargestellt. Darin sind die cis-Amid Einheiten in 1 durch Triazoleinheiten ersetzt. Eine
Ringbildung zwischen der Seitenkette der natürlichen Aminosäure und dem Amidstickstoffatom ist
durch die Einführung der Triazolringe nicht mehr möglich bzw. nötig, so dass der Substituent am
C(α)-Atom auf eine Methylgruppe reduziert wurde.
HN
O
O
N
N
N
O
N O
N
H
O
NH
N
N
O
42
HN
O
1 7
N
N
N
N
N
N
N
N
N
H
O
O
NH
N
N
N N
Abbildung 3.4: Vergleich der Verbindungen 1 und 7, der Farbcode beschreibt strukturell analoge
Molekülfragmente.
Molecular Modeling Studien zeigten, dass 7 in der Tat eine ähnliche Vorzugskonformation wie 1
einnehmen sollte. In dieser annähernd C3-symmetrischen Konformation sind die Amid-NH Bindungen
in den Hohlraum des Cyclus orientiert. Damit sollte 7 für die Anionenbindung ebenso gut
vororganisiert sein wie 1. Darüber hinaus zeigten die Berechnungen, dass zwei Moleküle von 7 in
dieser Vorzugskonformation aufgrund einer geeigneten strukturellen Komplementarität ebenso wie 1
in der Lage sein sollten, Sandwich-Komplexe mit Anionen auszubilden. Damit sind alle
Voraussetzungen gegeben, um zu überprüfen, ob mögliche Intra-Rezeptor Wechselwirkungen die
Bildung dieser Sandwich-Komplexe begünstigen. Zudem bietet 7 die Möglichkeit, den Einfluss
struktureller Parameter auf die Anionenbindung und gegebenenfalls die Intra-Rezeptor
Wechselwirkungen durch Variation der Reste an den stereogenen Zentren dieses Makrocyclus
systematisch zu studieren. Im Rahmen von Projekt 2 sollte aus diesen Gründen Verbindung 7
synthetisiert und bezüglich ihrer Bindungseigenschaften untersucht werden.