Dissertation Martin Krause.pdf - KLUEDO - Universität Kaiserslautern
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2 Projekt 1: Entwicklung von Bis(kronenethern) als Modellverbindung zum Studium<br />
von Intra-Rezeptor Wechselwirkungen<br />
2.1 Einführung<br />
In diesem Projekt sollte mit Hilfe einer geeigneten Modellverbindung der Einfluss möglicher Intra-<br />
Rezeptor Wechselwirkungen auf die Gesamtstabilität eines Komplexes systematisch untersucht<br />
werden, um ein Verständnis für ein möglicherweise fundamentales aber bisher wenig beachtetes<br />
Prinzip der molekularen Erkennung im Detail zu erarbeiten.<br />
In Abbildung 2.1 wird schematisch das Konzept dargelegt, wie Intra-Rezeptor<br />
Wechselwirkungen in eine Modellverbindung integriert werden können.<br />
∆HIR < 0 ∆HB < 0 ∆HTot = ∆HB + ∆HIR<br />
∆SIR < 0 ∆SB < 0 ∆STot = ∆SB ~ ∆SIR<br />
|∆HIR| < T∆SIR |∆HB| > T∆SB<br />
∆GIR = ∆HIR - T∆SIR > 0 ∆GB = ∆HB - T∆SB < 0 ∆GTot = (∆HB + ∆HIR) - T∆SB < 0<br />
Abbildung 2.1 : Einfluss von Intra-Rezeptor Wechselwirkungen auf die Bindungsaffinität eines Modellrezeptors<br />
(IR = Intra-Rezepor Wechselwirkung, B = Bindung, Tot = Total).<br />
Abbildung 2.1 zeigt einen flexiblen Rezeptor, welcher mit zwei Bindungsstellen für einen Gast (blau),<br />
sowie mit zwei Kontaktstellen für Intra-Rezeptor Wechselwirkungen (rot) ausgestattet ist. Die<br />
Bindungsstellen sind über kovalente Bindungen konformativ mit den Kontaktstellen gekoppelt. Der<br />
Rezeptor ist in Abwesenheit des Gastes nicht vororganisiert, da die Intra-Rezeptor Wechselwirkungen<br />
∆HIR alleine nicht stark genug sind, um den entropischen Aufwand ∆SIR zur Fixierung der<br />
Rezeptorkonformation auszugleichen (|∆HIR| < T∆SIR).<br />
Bei Gastbindung wird die Bindungsenthalpie ∆HB frei und die Bindungsentropie ∆SB muss<br />
aufgebracht werden. ∆HB ist betragsmäßig groß genug, um die konformative Fixierung des Rezeptors<br />
zu bewerkstelligen, wird aber im Sinne einer Enthalpie-Entropie-Kompensation von ∆SB wenigstens<br />
zum Teil kompensiert. Die resultierende Freie Bindungsenthalpie ∆GB ist jedoch insgesamt<br />
exergonisch. Über die konformative Kopplung kommt es, simultan zur Gastbindung, auch zur<br />
Ausbildung der Intra-Rezeptor Wechselwirkungen. Daher wird zusätzlich zur Bindungsenthalpie ∆HB<br />
auch der Betrag der Intra-Rezeptor Wechselwirkungen ∆HIR freigesetzt. Der entropische Aufwand zur<br />
Fixierung des Wirt-Gast-Komplexes ∆SB (oder ∆SIR) muss hingegen nur einmal aufgebracht werden,<br />
weswegen die Freie Gesamtbindungsenthalpie ∆GTot durch den Beitrag |∆HIR| erhöht wird und der<br />
Komplex durch die Intra-Rezeptor Wechselwirkungen stabilisiert wird. Durch Variation der<br />
Kontaktstellen sollte es möglich sein, unterschiedlich starke Wechselwirkungsarten für die Intra-<br />
Rezeptor Wechselwirkungen auszunutzen, um auf diese Weise den Einfluss dieser sekundären<br />
Wechselwirkungen systematisch zu untersuchen.<br />
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