Dissertation Martin Krause.pdf - KLUEDO - Universität Kaiserslautern

1 Einleitung
Ein genaues Verständnis von molekularen Erkennungsphänomenen ist für die Entwicklung
wirkungsvoller Medikamente essentiell. Viele lebenswichtige Prozesse im menschlichen Körper
beruhen auf der selektiven Wechselwirkung von Hormonen, Neurotransmittern oder auch exogenen
Wirkstoffen mit körpereigenen Rezeptorsystemen. 1 Daraus folgend ist der Ursprung vieler
Krankheiten in einer fehlerhaften Wirt-Gast-Chemie eines Organismus zu finden. Ein entscheidender
Faktor in der Bekämpfung dieser Krankheiten und der Entwicklung geeigneter Medikamente ist daher
ein detailgenaues Verständnis der zugrundeliegenden Erkennungsprozesse auf molekularer Ebene. 2
Die Mukoviszidose (oder auch zystische Fibrose) resultiert beispielsweise aus der
Fehlfunktion des Proteins CFTR (cystic fibrose transmembrane conductance regulator). 3 Dieses
Protein übernimmt in den Epithelzellen der Lunge und anderer Organe die Funktion eines
Ionenkanals, welcher Chlorid-Ionen vom intrazellulären in den extrazellulären Raum pumpt. Die
Fehlfunktion von CFTR verursacht eine verringerte Anionensekretion. Dadurch wird der osmotische
Druck beeinflusst und letztendlich der Wasserfluss verringert, was z.B. in der Lunge zu einer
Austrocknung und Verschleimung des Lungengewebes führt. Dies behindert den
Selbstreinigungsprozess der Bronchien und führt zu letalen Lungeninfektionen. 4
Ursache der Fehlfunktion von CFTR ist ein Gen-Defekt, der zu einer inkorrekten Expression
des Proteins führt. 5 Obwohl über 1500 Mutationen im codierenden Gen beschrieben wurden, ist eine
spezielle Mutation in über 70 % der Fälle verantwortlich für die Pathogenese. Der resultierende
Mutant wird ∆F508 CFTR genannt und zeichnet sich durch den Verlust von Phenylalanin an Position
508 aus. Diese Punktmutation resultiert in einer inkorrekten Faltung des Proteins, was wiederum zu
einer schnelleren Degradation durch Proteasen führt. Für diese Krankheit gibt es momentan noch
keine heilende Therapie; ein zurzeit diskutierter Therapieansatz ist jedoch die Zugabe
niedermolekularer Wirkstoffe, welche die Faltung des Proteins unterstützen und somit dessen
Degradation verhindern. 6
Auch bei Krankheiten, gegen die es bereits Medikation gibt, ist ein Verständnis der
molekularen Ursachen wichtig. So gelingt es Krankheitserregern unter Selektionsdruck häufig,
Resistenzen gegen die eingesetzten Medikamente zu entwickeln, woraufhin ein Bedarf an neuen
Therapien entsteht. Ein Beispiel hierfür ist das Glycopeptid-Antibiotikum Vancomycin. Die
Wirksamkeit von Vancomycin beruht auf seiner Fähigkeit, die terminale Peptidsequenz D-Ala-D-Ala
eines bakteriellen Glycopeptids selektiv zu erkennen, sich wie ein Handschuh über diese Sequenz zu
stülpen und sie so zu blockieren (Abb. 1.1a). 7,8,9,10 Dadurch wird die Synthese und Stabilisierung der
Zellwände Gram-positiver Bakterien und somit das Zellwachstum der Bakterien gestoppt.
Resistenzen, welche Bakterien entwickelt haben, beruhen auf molekularer Ebene auf dem Austausch
der D-Ala-D-Ala Sequenz durch eine D-Ala-D-Lac Sequenz. 11 Diese Mutation führt zum Ersatz einer
attraktiven Wasserstoffbrückenbindung in dem Vancomycin D-Ala-D-Ala Komplex gegen eine
repulsive Dipol-Dipol-Wechselwirkung (Abb. 1.1b). Dadurch wird die Affinität des Antibiotikums für
das Substrat um einen Faktor von 1000 verringert und die antibiotische Wirksamkeit verschwindet.
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