[1<strong>19</strong>1] [1<strong>19</strong>2] [1<strong>19</strong>3] [1<strong>19</strong>4] [1<strong>19</strong>5] [1<strong>19</strong>6] (planning regimen)의 일부로서 이용될 수 있다. 이러한 치료 프로토콜은 항-IL-6 항체 또는 이의 단편뿐만 아 니라 예로써, 방사선, 화학요법, 사이토킨 요법, 유전자 요법, 그리고 항체 요법 중에서 한 가지 이상을 포함할 수 있다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 생물학적 시료에는 혈청, 혈장, 소변, 타액, 점액, 흉수(pleural fluid), 활액 (synovial fluid)과 척수액(spinal fluid)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. IL-6과 연관된 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는 방 법 본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 IL-6과 연관된 질환과 이상 의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 또한, 하기에 더욱 상세하게 기술된 바와 같은 제약학적 조성물의 형 태로, IL-6과 연관된 질환과 이상의 치료가 필요한 환자에 치료 효과량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 IL-6 길항제는 상승된 C-반응성 단백질(CRP)과 연관된 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 이런 질환 에는 만성 염증을 나타내는 임의의 질환, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 유년형 류머티스성 관절염, 건선, 건 선성 관절병증, 강직성 척추염, 전신성 홍반성 루푸스, 크론병, 궤양성 대장염, 천포창, 피부근염, 다발근육염, 류머티스성 다발성 근육통, 거대 세포 동맥염, 혈관염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 가와사키병, 고립 형 CNS 혈관염, Churg-Strauss 관절염, 현미경적 다발동맥염, 현미경적 다발혈관염, 헤노호-쉐라인 자반증, 본 태성 한랭글로불린혈증성 혈관염, 류머티스성 혈관염, 한랭글로불린혈증, 재발성 다발연골염, 베체트병, 다까야 수 동맥염, 허혈성 심장 질환, 발작, 다발성 경화증, 패혈증, 바이러스 감염(가령, B형 간염, C형 간염, HIV, 거대세포바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 파보바이러스 B<strong>19</strong> 등)에 속발성인 혈관염, 버거스씨병, 암, 진행된 암, 골관절염, 전신 경화증, CREST 증후군, 라이터병, 뼈의 파제트병, 쇼그렌 증후군, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 가족성 지중해열, 자가면역 혈소판감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선 질환, 악성 빈혈, 백반, 원 형탈모증, 원발성 담도 경화증, 자가면역 만성 활성 간염, 알코올성 간경화증, B형과 C형 간염을 비롯한 바이러 스 간염, 다른 장기 특이적 자가면역 질환, 화상, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기 천식, 다 른 알레르기 질환 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항- IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 감소된 혈청 알부민과 연관된 질환과 이상, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 암, 진행된 암, 간 질환, 신장 질환, 염증성 장 질환, 셀리악병, 외상, 화상, 감소된 혈청 알부민과 연관된 기타 질 환, 또는 이들의 임의의 조합의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하 는데 유용하다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 다른 활성제와 공동으 로 환자에 투여된다. 가령, IL-6 항체 또는 항체 단편은 하나 이상의 화학요법제, 예를 들면, VEGF 길항제, EGFR 길항제, 플라틴, 탁솔, 이리노테칸, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 류코보린, 스테로이드, 시클로포스파미 드, 멜팔란, 빈카 알칼로이드(가령, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신과 비노렐빈), 무스틴, 티로신 키나아제 저 해제, 방사선요법, 성 호르몬 길항제, 선택성 안드로겐 수용체 조절제, 선택성 에스트로겐 수용체 조절제, PDGF 길항제, TNF 길항제, IL-1 길항제, 인터루킨(가령, IL-<strong>12</strong> 또는 IL-2), IL-<strong>12</strong>R 길항제, 독소 접합된 단일클론 항 체, 종양 항원 특이적 단일클론 항체, Erbitux, Avastin, Pertuzumab, 항-CD20 항체, Rituxan , 오크렐리주맙, 오파투무맙, DXL625, Herceptin , 또는 이들의 임의의 조합과 공동-투여될 수 있다. 공개특허 10-2011-0091780 본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 피로와 연관된 질환과 이상 의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 피로와 연관된 질환과 이상에는 일반적인 피로, 운동-유발된 피로, 암-관련된 피로, 섬유근육통, 염증 질환-관련된 피로와 만 성 피로 증후군이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: Esper DH, et al, The cancer cachexia syndrome: a review of metabolic and clinical manifestations, Nutr Clin Pract., 2005 Aug;20 (4):369-76; Vgontzas AN, et al, IL-6 and its circadian secretion in humans, Neuroimmunomodulation, 2005;<strong>12</strong>(3):131-40; Robson-Ansley, PJ, et al, Acute interleukin-6 administration impairs athletic performance in healthy, - <strong>12</strong>2 -
[1<strong>19</strong>7] [1<strong>19</strong>8] trained male runners, Can J Appl Physiol., 2004 Aug;29(4):411-8; Shephard RJ., Cytokine responses to physical activity, with particular reference to IL-6: sources, actions, and clinical implications, Crit Rev Immunol., 2002;22(3):165-82; Arnold, MC, et al, Using an interleukin-6 challenge to evaluate neuropsychological performance in chronic fatigue syndrome, Psychol Med., 2002 Aug;32(6):1075-89; Kurzrock R., The role of cytokines in cancer-related fatigue, Cancer, 2001 Sep 15;92(6 Suppl):1684-8; Nishimoto N, et al, Improvement in Castleman's disease by humanized anti-interleukin-6 receptor antibody therapy, Blood, 2000 Jan 1; 95 (1):56-61; Vgontzas AN, et al, Circadian interleukin-6 secretion and quantity and depth of sleep, J Clin Endocrinol Metab., <strong>19</strong>99 Aug;84(8):2603-7; 그리고 Spath-Schwalbe E, et al, Acute effects of recombinant human interleukin 6 on endocrine and central nervous sleep functions in healthy men, J Clin Endocrinol Metab., <strong>19</strong>98 May;83(5):1573-9; 이들 각각의 내용은 본 발명에서 그 전체가 참조로서 편입된다). 공개특허 10-2011-0091780 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 악액질의 증상을 개 선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 악액질과 연관된 질환과 이 상에는 암-관련된 악액질, 심장-관련된 악액질, 호흡기-관련된 악액질, 신장-관련된 악액질과 연령-관련된 악액 질이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: Barton, BE., Interleukin-6 and new strategies for the treatment of cancer, hyperproliferative diseases and paraneoplastic syndromes, Expert Opin Ther Targets, 2005 Aug;9(4):737-52; Zaki MH, et al, CNTO 328, a monoclonal antibody to IL-6, inhibits human tumor-induced cachexia in nude mice, Int J Cancer, 2004 Sep 10;111(4):592-5; Trikha M, et al, Targeted anti-interleukin-6 monoclonal antibody therapy for cancer: a review of the rationale and clinical evidence, Clin Cancer Res., 2003 Oct 15;9(13):4653-65; Lelli G, et al, Treatment of the cancer anorexia-cachexia syndrome: a critical reappraisal, J Chemother., 2003 Jun;15(3):220-5; Argiles JM, et al, Cytokines in the pathogenesis of cancer cachexia, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2003 Jul;6(4):401-6; Barton BE., IL-6-like cytokines and cancer cachexia: consequences of chronic inflammation, Immunol Res., 2001;23(1):41-58; Yamashita JI, et al, Medroxyprogesterone acetate and cancer cachexia: interleukin-6 involvement, Breast Cancer, 2000;7(2):130-5; Yeh SS, et al, Geriatric cachexia: the role of cytokines, Am J Clin Nutr., <strong>19</strong>99 Aug;70(2):183-97; Strassmann G, et al, Inhibition of experimental cancer cachexia by anti-cytokine and anti-cytokine-receptor therapy, Cytokines Mol Ther., <strong>19</strong>95 Jun;1(2):107-13; Fujita J, et al, Anti-interleukin-6 receptor antibody prevents muscle atrophy in colon-26 adenocarcinoma-bearing mice with modulation of lysosomal and ATP- ubiquitin-dependent proteolytic pathways, Int J Cancer, <strong>19</strong>96 Nov 2768(5):637-43; Tsujinaka T, et al, Interleukin 6 receptor antibody inhibits muscle atrophy and modulates proteolytic systems in interleukin 6 transgenic mice, J Clin Invest., <strong>19</strong>96 Jan l;97(l):244-9; Emilie D, et al, Administration of an anti-interleukin-6 monoclonal antibody to patients with acquired immunodeficiency syndrome and lymphoma: effect on lymphoma growth and on B clinical Symptoms, Blood, <strong>19</strong>94 Oct 1584 (8):2472-9; 그리 고 Strassmann G, et al, Evidence for the involvement of interleukin 6 in experimental cancer cachexia, J Clin Invest., <strong>19</strong>92 May;89(5):1681-4; 이들 각각의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다). 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 자가면역 질환과 이상 의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 자가면역과 연 관된 질환과 이상에는 류머티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 전신성 유년형 특발성 관절염, 건선, 건 선성 관절병증, 강직성 척추염, 염증성 장 질환(IBD), 류머티스성 다발성 근육통, 거대 세포 동맥염, 자가면역 혈관염, 이식편 대(對) 숙주 질환(GVHD), 쇼그렌 증후군, 성인 발병성 스틸병이 포함되지만 이들에 국한되지 않 는다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 인간화된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 류머 티스성 관절염과 전신성 유년형 특발성 관절염의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치 료하거나 예방하는데 유용하다(참조: Nishimoto N., Clinical studies in patients with Castleman's disease, Crohn's disease, and rheumatoid arthritis in Japan, Clin Rev Allergy Immunol., 2005 Jun;28(3):221-30; Nishimoto N, et al, Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial, Arthritis Rheum., 2004 Jun;50(6):1761-9; Choy E., Interleukin 6 receptor as a target for the treatment of rheumatoid arthritis, Ann Rheum Dis., 2003 Nov;62 Suppl 2:ii68-9; Nishimoto N, et al, Toxicity, pharmacokinetics, and dose-finding study of repetitive treatment with the humanized anti-interleukin 6 receptor antibody - <strong>12</strong>3 -
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2009-11-24 61/117,861 2008-11-25
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100 105 110 Gly Tyr Ser Leu Arg Asn
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PRT Oryctolagus cuniculus 8 Ile I
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48 DNA Oryctolagus cuniculus 16
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Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
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1 5 10 24 7 PRT Oryctolagus cun
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DNA Oryctolagus cuniculus 31 cagg
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38 Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu
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45 496 DNA Oryctolagus cuniculus
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PRT Oryctolagus cuniculus 53 Met
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Gly Ala Ser Thr Leu Asp Ser 1 5 57
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21 DNA Oryctolagus cuniculus 64
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Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr
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acatttgccc aagtgctgac ccagactcca tc
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Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val
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89 Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp Ala
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caggcatcca aactggcatc t 21 97 33
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Trp Ile Gly Met Ile Tyr Gly Ser Asp
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tcatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg ac
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Gly Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr
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122 Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln
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1 5 128 16 PRT Oryctolagus cuni
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Oryctolagus cuniculus 136 tacatttg
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1 5 142 11 PRT Oryctolagus cuni
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150 33 DNA Oryctolagus cuniculus
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Arg Gly Gly Tyr Ala Ser Gly Gly Tyr
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aaggggctgg agtggatcgg atacatttgg ag
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Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu
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gtcaccatca attgccagtc cagtcagagt gt
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50 55 60 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ty
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Gly 193 11 PRT Oryctolagus cuni
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201 gggatttatt ctgataataa ttattatgc
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1 5 207 6 PRT Oryctolagus cunic
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18 DNA Oryctolagus cuniculus 215
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220 Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser
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DNA Oryctolagus cuniculus 228 cag
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35 40 45 Ser Tyr Trp Met Cys Trp Va
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ggtgattgtt atgct 375 243 357 DNA
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Leu Thr Ile Thr Asp Val Gln Cys Asp
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1 5 10 258 369 DNA Oryctolagus
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Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu
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1 5 272 16 PRT Oryctolagus cuni
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DNA Oryctolagus cuniculus 280 gtc
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Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser 1 5 28
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ctggcatcta ctctggcatc t 21 294 30
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Arg Thr Ser Asp Ile Phe Tyr Tyr Arg
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ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tg
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Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser
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gtcaccatca actgccagtc cagtcagagt gt
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50 55 60 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ty
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Ile Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Tyr
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Oryctolagus cuniculus 345 gggggtgc
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Oryctolagus cuniculus 350 Gln Gln
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358 caacagggtt atagtagtag ttatgttga
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13 PRT Oryctolagus cuniculus 364
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caaatgacca gtctgacagc cgcggacacg gc
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Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser
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gtcaccatca agtgccaggc cagtcagagc at
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Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
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1 5 10 15 Gly 401 14 PRT Orycto
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DNA Oryctolagus cuniculus 409 gaa
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Gln Cys Thr Tyr Gly Thr Ile Ser Ile
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423 15 DNA Oryctolagus cuniculus
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Gln Ala Ser Glu Asp Ile Glu Ser Tyr
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caggccagtg aggacattga aagctatcta gc
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Trp Ile Gly Phe Ile Asn Thr Gly Gly
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451 atggagactg ggctgcgctg gcttctcct
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459 126 PRT Oryctolagus cuniculu
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Oryctolagus cuniculus 466 atggacac
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20 25 30 Val Ser Ala Ala Val Gly Gl
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Oryctolagus cuniculus 480 Ile Ile
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489 45 DNA Oryctolagus cuniculus
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Oryctolagus cuniculus 494 Gln Gln
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502 caacagggtg ctactgtgta tgatattga
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Oryctolagus cuniculus 508 Gln Ala
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Oryctolagus cuniculus 516 caggccag
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Asn Tyr Tyr Ile Gln Trp Val Arg Gln
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DNA Oryctolagus cuniculus 531 atg
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Gln Gly Tyr Tyr Ser Gly Val Ile Asn
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1 5 10 15 Leu Pro Gly Ala Arg Cys A
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17 PRT Oryctolagus cuniculus 560
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DNA Oryctolagus cuniculus 568 tac
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Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser 1 5 57
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582 36 DNA Oryctolagus cuniculus
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20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Va
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590 15 PRT Homo sapiens 590 Val
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599 Ile Arg Tyr Ile Leu Asp Gly Ile
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609 15 PRT Homo sapiens 609 Glu
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Homo sapiens 618 Lys Ile Ile Thr G
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1 5 10 15 628 15 PRT Homo sapie
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PRT Homo sapiens 637 Thr Asn Ala
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1 5 10 15 647 111 PRT Oryctolag
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35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Gl
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Arg 654 97 PRT Homo sapiens 65
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120 PRT Artificial sequence Huma
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Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
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Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser
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85 90 95 Leu Lys Met Thr Ser Leu Th
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65 70 75 80 Ala Lys Gly Arg Phe Thr
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50 55 60 Glu Trp Ile Gly Phe Ile Th
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35 40 45 Ser Tyr Ala Met Ser Trp Va
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20 25 30 Gly Thr Pro Leu Thr Leu Th
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Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
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Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val
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700 360 DNA Oryctolagus cuniculu
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Oryctolagus cuniculus 703 gaggtgca
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Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
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115 120 125 Arg Thr Val Ala Ala Pro
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100 105 110 Cys Ala Arg Asp Asp Ser
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
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Gly 719 330 PRT Artificial Sequ
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721 gcctatgata tgacccagac tccagcctc
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20 25 30 Ser Asp Thr Ser Tyr Val Se
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Tyr Arg Ala Glu Arg Ser Lys Thr Phe
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225 230 235 240 Lys Leu Thr Trp Thr
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725 730 735 Ser Arg Pro Ser Ile Ser