(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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상을 갖는 환자를 확인하기 위한 스크리닝 방법이 당분야에서 여전히 요구된다. 특히 바람직한 항-IL-6 조성물
은 환자에게 투여될 때 최소한의 부작용을 나타내거나, 또는 부작용을 최소화시키는 것들이다. IL-6과 연관된
질환 또는 이상을 감소 또는 저해하는 조성물 또는 방법은 병든 환자에게 유익하다.
IL-6의 기능은 면역 반응에 국한되지 않는데, 그 이유는 IL-6이 조혈, 혈소판형성, 파골세포 형성, C-반응성 단
백질(CRP) 및 혈청 아밀로이드 A(SAA) 단백질의 상승을 유발하는 간 급성 상(phase) 반응의 유도에서 작용하기
때문이다. 상피 각질형성세포, 신장 혈관사이 세포, 골수종 및 형질세포종 세포에 대한 성장 인자인 것으로 알
려져 있다(Grossman et al., 1989 Prot Natl Acad Sci., 86, (16) 6367-6371; Horii et al., 1989, J
Immunol, 143, 12, 3949-3955; Kawano et al., 1988, Nature 332, 6159, 83-85). IL-6은 단핵세포/대식세포,
섬유아세포, 상피 각질형성세포, 혈관 내피 세포, 신장 혈관사이 세포, 신경교 세포, 연골세포, T 및 B-세포 및
일부 종양 세포를 비롯한 광범위한 세포 유형에 의해 생산된다(Akira et al, 1990, FASEB J., 4, 11, 2860-
2867). IL-6을 구성적으로 생산하는 종양 세포를 제외하고, 정상 세포들은 적절하게 자극되지 않으면, IL-6을
발현하지 않는다.
유방암, 백혈병, 난소암, 전립선암, 췌장암, 림프종, 폐암, 신장 세포 암종, 결장직장 암, 그리고 다발성 골수
종(가령, Chopra et al., 2004, MJAFI 60:45-49; Songur et al., 2004, Tumori 90:196-200; Blay et al.,
1992, Cancer Research 52:3317-3322; Nikiteas et al., 2005, World J. Gasterenterol. 11:1639-1643;
reviewed in Heikkila et al., 2008, Eur J Cancer, 44:937-945)을 비롯한 다양한 유형의 암에서 상승된 IL-6
수준이 관찰되었다. 앞서 언급된 바와 같이, IL-6은 적어도 일부 유형의 암의 증식 또는 생존을 촉진시키는데
역할을 하거나, 또는 하는 것으로 의심된다. 게다가, 이들 연구 중에서 일부는 IL-6 수준과 환자 결과 사이에
상관관계를 증명하였다. 종합하면, 이들 결과는 IL-6의 저해가 치료요법적으로 유익할 수 있다는 가능성을 암시
한다. 실제로, 임상 연구(Trikha et al., 2003, Clinical Cancer Research 9:4653-4665에서 재검토됨)에서, 특
히 IL-6이 암 세포 증식 또는 생존을 촉진하는데 직접적인 역할을 하는 암에서 다양한 항-IL-6 항체의 투여에
기인한 환자 결과에서 상당한 개선이 밝혀졌다.
앞서 언급된 바와 같이, IL-6은 간 급성 상(phase) 반응을 촉진하여, CRP의 증가된 생산 및 상승된 혈청 CRP 수
준을 초래한다. 이런 이유로, C-반응성 단백질(CRP)은 IL-6 활성의 대리 마커(surrogate marker)를 포함하는 것
으로 보고되었다. 따라서 상승된 IL-6 활성은 혈청 CRP의 측정을 통하여 검출될 수 있다. 역으로, 예로써, 중화
항-IL-6 항체의 투여를 통한 IL-6 활성의 효과적인 저해는 혈청 CRP 수준의 결과적인 감소에 의해 검출될 수 있
다.
최근의 임상 시험에서, 상승된 CRP(2.0 ㎎/ℓ 이상)을 갖는 명백하게 건강한 개체에 로수바스타틴을 투여하면,
이들의 CRP 수준이 37% 감소하고, 그리고 심근 경색, 발작, 동맥 재혈관화, 불안정한 협심증으로 위한 입원, 또
는 심혈관 원인으로 인한 사망의 발생률이 상당히 감소하는 것으로 밝혀졌다. Ridker et al., N Engl J Med.
2008 Nov 9 [Epub ahead of print].
일부 암 및 다른 질환의 병인에서 IL-6의 직접적인 역할에 추가하여, 만성적으로 상승된 IL-6 수준은 환자의 행
복 및 삶의 질에 부정적인 영향을 주는 것으로 보인다. 가령, 상승된 IL-6 수준은 악액질과 발열, 그리고 감소
된 혈청 알부민과 연관되는 것으로 보고되었다. Gauldie et al., 1987, PNAS 84:7251-7253; Heinric et al.,
1990, 265:621-636; Zamir et al., 1993, Metabolism 42:204-208; Zamir et al., 1992, Arch Surg, 127:170-
174. 중화 항체에 의한 IL-6 저해는 암 환자에서 발열 및 악액질을 개선하는 것으로 보고되었지만, 이들 환자의
혈청 알부민 수준에서 개선은 보고되지 않았다(Emille et al., 1994, Blood, 84:2472-2479; Blay et al.,
1992, Cancer Research 52:3317-3322; Bataille et al., 1995, Blood, 86: 685-691).
공개특허 10-2011-0091780
다양한 연구에서, 암 환자에서 CRP는 가치있는 예후 인자이고, 상승된 CRP 수준이 불량한 결과를 예언하는 것으
로 제시되었다(참조: Hefler et al, Clin Cancer Res, 2008 Feb 1;14(3):710-4; Nagaoka et al, Liver Int,
2007 Oct;27(8):1091-7; Heikkila et al, J Epidemiol Community Health, 2007 Sep;61(9):824-33, Review;
Hara et al, Anticancer Res, 2007 Jul-Aug;27(4C):3001-4; Polterauer et al, Gynecol Oncol, 2007
Oct;107(1):114-7, Epub 2007 Jul 6; Tingstedt et al, Scand J Gastroenterol, 2007 Jun;42(6):754-9; Suh
et al, Support Care Cancer, 2007 Jun;15(6):613-20, Epub 2007 Jan 18; Gerhardt et al, World J
Gastroenterol, 2006 Sep 14;12(34):5495-500; McArdle et al, Urol Int, 2006;77(2):127-9; Guillem et al,
Dis Esophagus, 2005;18(3):146-50; Brown et al, Cancer, 2005 Jan 15;103(2):377-82). 감소된 혈청 알부민
(저알부민혈증) 역시 암을 비롯한 많은 심각한 질병에서 발병률 및 치사율의 증가와 연관된다(가령, Vigano et
al., Arch Intern Med, 2000 Mar 27;160(6):861-8; Hauser et al., Support Care Cancer, 2006
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