공개특허 10-2011-0091780 맥경화증, 비만, 당뇨병, 천식, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 뇌혈관 질환, 발열, 급성 상(phase) 반응, 알레 르기, 빈혈, 염증의 빈혈(만성 질환의 빈혈), 고혈압, 우울증, 만성 질환과 연관된 우울증, 혈전증, 혈소판증가 증, 급성 심장 마비, 대사 증후군, 유산, 비만, 만성 전립선염, 사구체신염, 골반 염증 질환, 재관류 손상, 그 리고 이식 거부반응의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용 하다(참조: Tzoulaki I, et al, C-reactive protein, interleukin-6, and soluble adhesion molecules as predictors of progressive peripheral atherosclerosis in the general population: Edinburgh Artery Study, Circulation, 2005 Aug 16;l<strong>12</strong>(7):976-83, Epub 2005 Aug 8; Rattazzi M, et al, C-reactive protein and interleukin-6 in vascular disease: culprits or passive bystanders?, J Hypertens., 2003 Oct;21(10):1787-803; Ito T, et al, HMG-CoA reductase inhibitors reduce interleukin-6 synthesis in human vascular smooth muscle cells, Cardiovasc Drugs Ther., 2002 Mar;16(2):<strong>12</strong>1-6; Stenvinkel P, et al, Mortality, malnutrition, and atherosclerosis in ESRD: what is the role of interleukin-6?, Kidney Int Suppl., 2002 May;(80):103-8; 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[<strong>12</strong>02] [<strong>12</strong>03] [<strong>12</strong>04] [<strong>12</strong>05] [<strong>12</strong>06] [<strong>12</strong>07] [<strong>12</strong>08] E, et al, Early intrathecal production of interleukin-6 predicts the size of brain lesion in stroke, Stroke, <strong>19</strong>95 Aug;26(8):1393-8; 이들 각각의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다). 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 사이토킨 폭풍 (cytokine storm)과 연관된 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거 나 예방하는데 유용하다. 사이토킨 폭풍과 연관된 질환과 이상에는 이식편 대(對) 숙주 질환(GVHD), 조류 인플 루엔자, 천연두, 대유행 인플루엔자, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 패혈증, 그리고 전신성 염증 반응 증후군(SIRS)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: Cecil, R. L., Goldman, L., & Bennett, J. C. (2000). Cecil textbook of medicine. Philadelphia: W.B. Saunders; Ferrara JL, et al.,Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1, Transplant Proc. <strong>19</strong>93 Feb;25(1 Pt 2):<strong>12</strong>16-7; Osterholm MT, Preparing for the Next Pandemic, N Engl J Med. 2005 May 5;352(18):1839-42; Huang KJ, et al., An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients, J Med Virol. 2005 Feb;75(2):185-94; 그리고 Cheung CY, et al., Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of human disease? Lancet. 2002 Dec 7;360(9348):1831-7). 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편은 각성 보조제 (wakefulness aid)로서 유용하다. 투여 본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편, 그리고 이들 항체 단편의 조합은 수용자 개체 체중의 대략 0.1 내지 20 ㎎/㎏, 예를 들면, 대략 0.4 ㎎/㎏, 대략 0.8 ㎎/㎏, 대략 1.6 ㎎/㎏, 또는 대략 4 ㎎/㎏의 농도로 개체에 투여된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술 된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편, 그리고 이들 항체 단편의 조합은 수용자 개체 체중의 대략 0.4 ㎎/㎏의 농도로 개체에 투여된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편, 그리고 이들 항체 단편의 조합은 26주 이하마다 1회, 예를 들면, 16주 이하마다 1회, 8 주 이하마다 1회, 또는 4주 이하마다 1회의 빈도로, 수용자 개체에 투여된다. 본 발명의 다른 바람직한 구체예 에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편, 그리고 이들의 조합은 대략 1주의 기 간 마다 많아야 1회, 예를 들면, 대략 2주의 기간 마다 많아야 1회, 예를 들면, 대략 4주의 기간 마다 많아야 1 회, 예를 들면, 대략 8주의 기간 마다 많아야 1회, 예를 들면, 대략 <strong>12</strong>주의 기간 마다 많아야 1회, 예를 들면, 대략 16주의 기간 마다 많아야 1회, 예를 들면, 대략 24주의 기간 마다 많아야 1회의 빈도로, 수용자 개체에 투 여된다. 효과량은 수용자 개체 속성, 예를 들면, 연령, 성별, 임신 상태, 체질량 지수, 제지방량, 조성물이 제 공되는 조건(들), 조성물의 물질대사 또는 내성에 영향을 주는 수용자 개체의 다른 건강 조건, 수용자 개체에서 IL-6의 수준, 그리고 조성물에 대한 내성(가령, 상기 조성물에 대한 항체를 발생시키는 환자에서 발생)에 좌우 되는 것으로 이해된다. 당업자는 예로써 본 명세서 및 Goodman, L. S., Gilman, A., Brunton, L. L., Lazo, J. S., & Parker, K. L. (2006). Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-Hill; Howland, R. D., Mycek, M. J., Harvey, R. A., Champe, P. C., & Mycek, M. J. (2006). Pharmacology. Lippincott's illustrated reviews. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 그리고 Golan, D. E. (2008). Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy. Philadelphia, Pa., [etc.]: Lippincott Williams & Wilkins에서 교시에 의해 보도된 일과적인 실험을 통해 투 여의 효과량과 빈도를 결정할 수 있을 것이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편, 그리고 이들 항체 단편의 조합은 제약학적 제제에 담겨 개체에 투여된다. "제약학적 조성물"은 포유동물에 투여하기 적합한 화학적 또는 생물학적 조성물을 지칭한다. 이런 조성물은 특 히, 협측, 피부 표면, 경막외, 흡입, 동맥내, 심장내, 뇌실내, 피내, 근육내, 비내, 안구내, 복막내, 척추관내, 척수강내, 정맥내, 경구, 비경구, 관장제 또는 좌약을 통해 직장, 피하, 피하, 설하, 경피, 그리고 경점막이 포 함되지만 이들에 국한되지 않는 다수의 경로 중에서 한 가지 이상을 통한 투여를 위하여 조제된다. 또한, 투여 는 주사, 분말, 액체, 겔, 점안약, 또는 다른 투여 수단에 의해 달성될 수 있다. 공개특허 10-2011-0091780 본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편, 그리고 이들 항체 - <strong>12</strong>9 -
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100 105 110 Gly Tyr Ser Leu Arg Asn
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PRT Oryctolagus cuniculus 8 Ile I
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48 DNA Oryctolagus cuniculus 16
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Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
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1 5 10 24 7 PRT Oryctolagus cun
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DNA Oryctolagus cuniculus 31 cagg
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38 Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu
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45 496 DNA Oryctolagus cuniculus
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PRT Oryctolagus cuniculus 53 Met
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Gly Ala Ser Thr Leu Asp Ser 1 5 57
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21 DNA Oryctolagus cuniculus 64
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Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr
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acatttgccc aagtgctgac ccagactcca tc
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Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val
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89 Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp Ala
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caggcatcca aactggcatc t 21 97 33
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Trp Ile Gly Met Ile Tyr Gly Ser Asp
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tcatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg ac
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Gly Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr
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122 Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln
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1 5 128 16 PRT Oryctolagus cuni
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Oryctolagus cuniculus 136 tacatttg
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1 5 142 11 PRT Oryctolagus cuni
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150 33 DNA Oryctolagus cuniculus
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Arg Gly Gly Tyr Ala Ser Gly Gly Tyr
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aaggggctgg agtggatcgg atacatttgg ag
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Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu
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gtcaccatca attgccagtc cagtcagagt gt
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50 55 60 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ty
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Gly 193 11 PRT Oryctolagus cuni
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201 gggatttatt ctgataataa ttattatgc
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1 5 207 6 PRT Oryctolagus cunic
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18 DNA Oryctolagus cuniculus 215
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220 Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser
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DNA Oryctolagus cuniculus 228 cag
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35 40 45 Ser Tyr Trp Met Cys Trp Va
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ggtgattgtt atgct 375 243 357 DNA
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Leu Thr Ile Thr Asp Val Gln Cys Asp
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1 5 10 258 369 DNA Oryctolagus
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Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu
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1 5 272 16 PRT Oryctolagus cuni
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DNA Oryctolagus cuniculus 280 gtc
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Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser 1 5 28
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ctggcatcta ctctggcatc t 21 294 30
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Arg Thr Ser Asp Ile Phe Tyr Tyr Arg
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ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tg
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Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser
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gtcaccatca actgccagtc cagtcagagt gt
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50 55 60 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ty
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Ile Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Tyr
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Oryctolagus cuniculus 345 gggggtgc
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Oryctolagus cuniculus 350 Gln Gln
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358 caacagggtt atagtagtag ttatgttga
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13 PRT Oryctolagus cuniculus 364
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caaatgacca gtctgacagc cgcggacacg gc
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Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser
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gtcaccatca agtgccaggc cagtcagagc at
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Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
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1 5 10 15 Gly 401 14 PRT Orycto
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DNA Oryctolagus cuniculus 409 gaa
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Gln Cys Thr Tyr Gly Thr Ile Ser Ile
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423 15 DNA Oryctolagus cuniculus
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Gln Ala Ser Glu Asp Ile Glu Ser Tyr
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caggccagtg aggacattga aagctatcta gc
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Trp Ile Gly Phe Ile Asn Thr Gly Gly
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451 atggagactg ggctgcgctg gcttctcct
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459 126 PRT Oryctolagus cuniculu
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Oryctolagus cuniculus 466 atggacac
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20 25 30 Val Ser Ala Ala Val Gly Gl
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Oryctolagus cuniculus 480 Ile Ile
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489 45 DNA Oryctolagus cuniculus
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Oryctolagus cuniculus 494 Gln Gln
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502 caacagggtg ctactgtgta tgatattga
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Oryctolagus cuniculus 508 Gln Ala
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Oryctolagus cuniculus 516 caggccag
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Asn Tyr Tyr Ile Gln Trp Val Arg Gln
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DNA Oryctolagus cuniculus 531 atg
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Gln Gly Tyr Tyr Ser Gly Val Ile Asn
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1 5 10 15 Leu Pro Gly Ala Arg Cys A
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17 PRT Oryctolagus cuniculus 560
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DNA Oryctolagus cuniculus 568 tac
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Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser 1 5 57
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582 36 DNA Oryctolagus cuniculus
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20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Va
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590 15 PRT Homo sapiens 590 Val
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599 Ile Arg Tyr Ile Leu Asp Gly Ile
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609 15 PRT Homo sapiens 609 Glu
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Homo sapiens 618 Lys Ile Ile Thr G
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1 5 10 15 628 15 PRT Homo sapie
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PRT Homo sapiens 637 Thr Asn Ala
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1 5 10 15 647 111 PRT Oryctolag
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35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Gl
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Arg 654 97 PRT Homo sapiens 65
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120 PRT Artificial sequence Huma
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Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
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Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser
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85 90 95 Leu Lys Met Thr Ser Leu Th
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65 70 75 80 Ala Lys Gly Arg Phe Thr
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50 55 60 Glu Trp Ile Gly Phe Ile Th
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35 40 45 Ser Tyr Ala Met Ser Trp Va
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20 25 30 Gly Thr Pro Leu Thr Leu Th
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Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
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Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val
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700 360 DNA Oryctolagus cuniculu
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Oryctolagus cuniculus 703 gaggtgca
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Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
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115 120 125 Arg Thr Val Ala Ala Pro
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100 105 110 Cys Ala Arg Asp Asp Ser
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
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Gly 719 330 PRT Artificial Sequ
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721 gcctatgata tgacccagac tccagcctc
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20 25 30 Ser Asp Thr Ser Tyr Val Se
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Tyr Arg Ala Glu Arg Ser Lys Thr Phe
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225 230 235 240 Lys Leu Thr Trp Thr
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725 730 735 Ser Arg Pro Ser Ile Ser