(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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실시예 18 Ab1의 선례가 없는 반감기.
전체적으로, Ab1의 평균 반감기는 인간(10 ㎎ 이상의 용량의 경우에)에서 대략 31일이고, 그리고 필리핀 원숭이
에서 대략 15-21일이었다. 인간과 필리핀 원숭이에서 이러한 Ab1 반감기는 다른 항-IL-6 항체의 반감기와 비교
하여 선례가 없다(도 21). 앞서 기술된 바와 같이, Ab1은 토끼 항체의 인간화로부터 유래되고 비당화된 형태로
피치아 파스토리스(Pichia pastoris)에서 생산된다. 이들 특징은 인간에서 매우 낮은 면역원성을 갖는 항체를
발생시킨다. 게다가, 당화의 부재는 Ab1이 Fc 수용체 또는 보체와 상호작용하는 것을 예방한다. 이론에 한정됨
없이, Ab1의 선례가 없는 반감기는 적어도 부분적으로, 인간화 및/또는 당화의 부재에 기인하는 것으로 생각된
다. 항원 결합 표면의 특정 서열 및/또는 구조 역시 Ab1의 반감기에 기여할 수 있다.
실시예 19 진행된 암을 앓는 환자에서 헤모글로빈 농도, 혈장 지질 농도, 그리고 호중구 숫자에 대한 Ab1
효과.
항체 Ab1은 인산염 완충된 염수에 담겨, 진행된 암(NSCLC, 결장직장 암, 담관암, 또는 중피종)을 앓는 8명의 개
체에 단일 일시 주사로 투약되었다. 각 개체는 80 ㎎, 160 ㎎, 또는 320 ㎎ 용량의 Ab1을 섭취하였다. 혈액 시
료는 주사 직전에, 그리고 6주 동안 고정된 시간 간격에서 채취되고, 그리고 헤모글로빈 농도, 혈장 지질 농도,
그리고 호중구 숫자가 측정되었다. 평균 헤모글로빈 농도는 약간 상승하고(도 22), 전체 콜레스테롤과 트리글리
세리드 역시 약간 상승하고(도 23), 반면 평균 호중구 숫자는 약간 하락하였다(도 24).
이들 결과는 만성적으로 아픈 개체에 Ab1의 투여의 유익한 효과 중에서 일부를 더욱 증명한다. IL-6이 만성 질
환의 빈혈(암-관련된 빈혈 포함)의 원인이 되는 주요 사이토킨이기 때문에, Ab1에 의한 IL-6의 중화는 이들 개
체에서 헤모글로빈 농도를 증가시킨다. 유사하게, IL-6이 염증에서 증가하는 호중구 숫자에서 중심적으로 중요
하기 때문에, 호중구 숫자에서 관찰된 약간의 감소는 Ab1이 IL-6을 저해한다는 것을 더욱 확증한다.
최종적으로, IL-6은 이들 환자에서 악액질뿐만 아니라 식욕부진을 유발한다; Ab1에 의한 IL-6의 중화는 식욕의
회복 및 악액질의 반전을 유발한다. 혈장 지질 농도에서 증가는 환자의 개선된 영양 상태를 반영한다.
종합하면, 이들 결과는 Ab1이 이들 환자에서 IL-6의 유해한 결과를 효과적으로 반전시킨다는 것을 더욱 증명한
다.
실시예 20 Ab1은 건강한 지원자 및 진행된 암을 앓는 환자에서 혈청 CRP를 억제한다.
도입
혈청 CRP 농도는 일정한 형태의 암을 앓는 환자에서 강한 예후 지시자로서 확인되었다. 가령, Hashimoto 등은
생존 및 질환 재발에 영향을 주는 인자를 확인하기 위하여, 간세포 암종을 앓는 환자에서 수술전 혈청 CRP 농도
의 단일변량(univariate)과 다변량(multivariate) 분석을 수행하였다(Hashimoto, K., et al., Cancer,
103(9):1856-1864 (2005)). 환자는 2가지 군: 혈청 CRP 수준 > 1.0 ㎎/dL을 갖는 군("CRP 양성 군") 및 혈청
CRP 수준 < 1.0 ㎎/dL을 갖는 군("CRP 음성 군")으로 분류되었다. 이들 저자는 "수술전 혈청 CRP 수준과 종양
크기 사이에 유의한 상관관계"를 확인하였다(Id). 더 나아가, 이들 저자는 "CRP-양성 군에서 전반적인 생존과
재발-없는 생존율이 CRP-음성 군에서 생존율과 비교하여 훨씬 낮다."라는 것을 확인하였다(Id). 이들 저자는 환
자의 수술전 CRP 수준이 독립적이고 간세포 암종을 앓는 환자에서 불량한 예후와 조기 재발의 유의한 예측 지시
자라고 결론하였다.
다른 연구자들에 의해 유사한 상관관계가 확인되었다. 가령, Karakiewicz 등은 혈청 CRP가 독립적이고 신장 세
포 암종-특이적 사망의 유익한 예측자라는 것을 확인하였다(Karakiewicz, P.I., et al., Cancer, 110(6):1241-
1247 (2007)). 따라서 암 환자, 특히 진행된 암을 앓는 환자에서 혈청 C-반응성 단백질(CRP) 농도를 감소시키는
방법 및/또는 치료제가 당분야에서 여전히 요구된다.
방법
공개특허 10-2011-0091780
건강한 지원자는 100 ㎎(5명의 환자), 30 ㎎(5명의 환자), 10 ㎎(6명의 환자), 3 ㎎(6명의 환자) 또는 1 ㎎(6명
의 환자)의 Ab1 단일클론 항체의 단일 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되고, 반면 다른 14명의 건강한 지원자는
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