3

More documents

Recommendations

Info

Том 18, № 3. 2020PRACTICAL MEDICINE15Микробиом человека содержит более 5 млн генов,что в десятки раз превышает сам геном человека[1]. Поэтому за ним закрепилось понятие отдельногометаболического органа, т. к. не толькоорганизм влияет на микробиом, но и микробиомвлияет на весь организм в целом [2]. Современнымметодом анализа бактериальной флоры являетсясеквенирование гена 16SрРНК. Данный методпозволяет анализировать не просто выделенныечистые культуры, а все микробное сообщество вцелом [3]. Cеквенирование 16SрРНК с 2008 г. считаетсязолотым стандартом для идентификации микроорганизмови активно применяется в клиническойпрактике [4].В настоящее время накоплены научные данные,свидетельствующие о том, что слизистые оболочкиразличных систем организма тесно взаимодействуютмежду собой, подчиняясь единым регулирующимвлияниям. Существует перекрестная регуляцияиммунитета легких и кишечника, показано, чтокишечная микробиота оказывает непосредственномодулирующее влияние на иммунный ответ по отношениюк патогенам, поражающим дыхательныепути [5, 6].Кишечник человека является наиболее плотноколонизированной поверхностью в организме человекас биомассой микробиома более чем на порядокбольше, чем у всех других участков тела [7].Среди многих функций, приписываемых кишечномумикробиому, доказана его роль в формированиииммунитета слизистых, системного иммунитета изащите человека-хозяина от экспансии и инвазиипатогена [8, 9]. Растет интерес к использованиюкишечного микробиома для терапевтических целей,включая повышение иммунитета, вызванного вакцинацией.В этом обзоре рассматривается потенциалкишечного микробиома для вакцинологии и егозначение в вакцинно-индуцированном иммунитете.В многочисленных исследованиях было продемонстрировано,что при действии вакцины наслизистую одного органа происходит повышениезащитной функции слизистой другого, а инфицированиевирусом способствует появлению вирусоспецифичныхконцентраций иммуноглобулинов всекрете другой слизистой [6].Неожиданным открытием явилось то, что микроорганизмыкишечника способны модулировать результатывакцинации. Иммунологическая основапонимания, что микробиом обладает особыми перспективамидля вакцинации, была заложена в рядеработ [10, 12] и недавно была расширена [13-16].Наиболее яркой демонстрацией влияния кишечногомикробиома на вакцинацию было исследованиеинактивированной вакцины против гриппа. Опубликованныеданные по исследованию трехвалентнойинактивированной вакцины против гриппа и другихнеадъювантных вакцин говорят о том, что вакцинацияиндуцирует продукцию иммуноглобулиновклассов М и G посредством TLR-5-зависимого пути сучастием микробиоты у мышей и, возможно, у людей.Это подтверждалось корреляцией уровней экспрессииTLR-5 на лейкоцитах и титров антител противвируса гриппа в группе после вакцинации [11].Лабораторные животные после введения антибиотиков,а также с дефицитом TLR-5, отличались дефектамипродукции антител после вакцинации, однаковведение бактериального флагеллина в качествеагониста TLR-5 восстанавливало гуморальный ответ.Стимуляция TLR-5 влияла на плазматическиеклетки, увеличивая выживаемость, дифференцировкуи продукцию антител, а также на макрофагилимфатических узлов, что приводило к образованиюважных факторов иммунного ответа: ФНО-а,ИЛ-6 и белка APRIL (A proliferation-inducingligand;лиганд, индуцирующий пролиферацию).Нарушенный процесс образования антител умышей, не зараженных микробами или после курсаантибиотиков, на инактивированную противогриппознуювакцину может быть восстановлен путем колонизациине афлагеллированной Escherichiaсoli.Чувствительность TLR5 к флагеллину, по-видимому,адъювантна ответу вакцины против гриппа, способствуядифференцировке плазматических клеток умышей [11]. Совокупность этих результатов подтверждаетиммунологическую способность микробиоты,компонентов ее клеточной стенки или ееметаболитов действовать в качестве «адъювантовэндогенной вакцины», которые потенциально могутбыть использованы для усиления адаптивных иммунныхреакций на специфические патогены.Описанные работы демонстрируют выраженноевлияние микробиома кишечника на иммунный ответорганизма человека. В настоящее время данная ассоциацияисследуется в контексте различных патологическихсостояний и терапевтических подходов.В этой связи, особенно перспективно применениепрепаратов для коррекции микробиома кишечникапри модуляции эффективности иммунотерапиирака, что сегодня становится областью активныхнаучных исследований.На эффективность вакцинации, включая питание,пол, возраст, генетику и состояние здоровья,как показали исследования, влияют и остальныемногочисленные факторы, и они сильно различаютсямежду странами с низким и средним уровнемдохода (НСУД) и странами с высоким уровнем дохода(ВУД) [12]. Иммунные ответы на пероральныевакцины против холеры, полиовируса (PV) и ротавируса(RV) значительно ниже у детей из НСУД, чему детей из стран с ВУД [17]. Например, только 58%никарагуанских и 46% бангладешских детей отвечаютна пероральную вакцину против ротавируснойинфекции, в то время как эффективность вакцины вФинляндии превышает 98% [18-20]. Слабая иммуннаячувствительность к вакцинации, характернаядля стран с НСУД, является многофакторной и связанас хозяином (генетика и комменсальная микробиота),патогеном (генетическое разнообразие) ифакторами окружающей среды [21-26] (рис. 1).На рисунке 1 показано как микробиота можетвлиять на иммунный ответ при вакцинации. Этипроцессы являются двунаправленными: кишечнаямикробиота влияет на развитие и функции иммуннойсистемы, а иммунная система модулирует разнообразиемикроорганизмов и контролирует морфологическиепараметры. Эффективные вакциныдолжны быть способны вызывать иммунный ответна вводимые вирусные агенты, тогда как состави разнообразие микробиоты прямо или косвенномодулируют иммунный ответ на вакцины (посредствомрегуляции барьерной функции кишечника).Разнообразные сообщества микробов, которыеколонизируют кишечник и другие ниши человека(микробиоценозы), сосуществуют с их хозяевамив симбиотических отношениях [28]. Микробиом вцелом, или его отдельные звенья, играют важнуюроль в развитии и функционировании иммунной системы[29]. Колонизация происходит в основном вовремя родов и вскоре после них, а зрелым микробиомстановится примерно к 2 годам. До тех пор
16 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА Том 18, № 3. 2020Рисунок 1. Влияние микробиома на модуляцию иммунного ответа при вакцинации[27]Figure. 1. Influence of microbiome on immune response modulation after vaccination [27]микробный состав сильно варьирует и может бытьлегко нарушен при различных воздействиях окружающейсреды [30-31].Чаще всего диета является основным фактором,который определяет разнообразие и функции микробиотыкишечника и эпигенетически перепрограммируетметаболизм хозяина [31]. В то времякак сбалансированные диеты с высоким содержаниемклетчатки поддерживают здоровую микробиоту[32], нарушения в состоянии питания (особенноу детей) нарушают иммунные реакции и нарушаютцелостность кишечного барьера [33]. В частности,недостаток белка приводит к дисбактериозу кишечника,эпителиальным нарушениям, измененномуметаболизму, кишечному дисбиозу и иммунодефицитуу недоедающих детей [34,35], что, в свою очередь,способствует развитию оппортунистическихинфекций [36]. Клинические исследования показывают,что детское недоедание связано с болеенизким уровнем сероконверсии пероральных вакцин[38, 39] и способствует почти половине всехслучаев смерти детей в возрасте до пяти лет [40].Коррекция питания позволила снизить смертностьу детей с тяжелой острой недостаточностьюпитания, но при этом сохраняющаяся незрелостькишечной микробиоты приводила к неполному восстановлениюпроцессов роста и метаболизма [20].Вакцинированные свиньи с дефицитом в рационебелка имели более низкие уровни защиты отдиареи, вызванной ротавирусом человека, и имелизначительно более высокие титры выделенияфекальных вирусов по сравнению с их белково-достаточнымианалогами, что сопровождалось подавлениемразнообразных врожденных и адаптивныхиммунных реакций [37]. Эти результаты подтверждаютнегативное влияние белково-калорийной недостаточностипитания на иммунные ответы и эффективностьвакцинации.Кроме того, недоедание часто связано с дефицитоммикроэлементов и основных метаболитов,продуцируемых микробиотой. Например, дефицитвитамина А (ВАД) поражает миллионы детей в развивающихсястранах [41] и приводит к значительномунарушению иммунитета слизистой оболочки инедостаточной эффективности пероральной вакцины[42, 43]. Исследования на новорожденных свиньяхпоказали, что ВАД нарушает эффективностьмоновалентных и пятивалентных вакцин RV человекаи соответствующие иммунорегуляторные реакции[44, 45]. Производное витамина А (ретиноеваякислота ― RA), необходимо для активациидендритных клеток кишечника и для импринтингарецепторов кишечника (CCR9 и α4β7), определяющихисходное место обитания, на индуцированныхвакциной B- и T-клетках [46-49].В настоящее время имеется мало прямых данныхо взаимодействии между кишечным комменсаломи витамином А, которые являются ключевыми регуляторамиздоровья кишечника. В недавнем исследованииВАД индуцировал существенные измененияструктуры бактериального сообществаи мета-транскриптома [50]. Bacteroidesvulgatusвыраженно реагировал на дефицит витамина А.Так, было показано, что ВАД ассоциируется с измененнымметаболизмом желчных кислот in vivo,при этом метаболиты ретинола и желчных кислотмогут взаимодействовать с изменяющимися микробнымисообществами в кишечнике [50]. Крометого, все больше данных свидетельствуют о том,что микробиота кишечника, благодаря ее воздействиюна желчные кислоты [51], метаболизм короткоцепочечныхжирных кислот и холестерина впросвете кишечника, в свою очередь, может влиятьна потребление и метаболизм всех жирорастворимыхвитаминов, включая витамин А [52]. В некоторыхисследованиях показано, что кишечное вос-
Page 1 and 2: Научно-практически
Page 3 and 4: Ï Ì«PRACTICAL MEDICINE» Vol. 18
Page 5 and 6: 4 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИ
Page 11 and 12: 10 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕД
Page 15: 14 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕД
Page 67 and 68:
66 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕД
Page 69 and 70:
Page 71 and 72:
Page 73 and 74:
Page 75 and 76:
Page 77 and 78:
Page 79 and 80:
Page 81 and 82:
Page 83 and 84:
Page 85 and 86:
Page 87 and 88:
Page 89 and 90:
Page 91 and 92:
Page 93 and 94:
Page 95 and 96:
Page 97 and 98:
Page 99 and 100:
Page 101 and 102:
Page 103 and 104:
Page 105:
show all

3

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?