Comunicazioni orali e Poster sul Monitoraggio biologico - Giornale ...

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G Ital Med Lav Erg 2004; 26:4, Suppl COMUNICAZIONI ORALI E POSTER SUL MONITORAGGIO BIOLOGICO www.gimle.fsm.it 27 Bibliografia 1) Dor F, Dab W, Empereur-Bissonnet P et al. Validity of biomarkers in environmental health studies: the case of PAHs and benzene. Crit Rew Toxicol 1999; 29 (2): 129-168. 2) Vineis P, Malats N., Lang M et al. Metabolic Polymorphisms and susceptibility to cancer. IARC 1999; 148: 109-121. 3) Jongeneelen FJ, Anzion RBM, Henderson PTH. Determination of hydroxylated metabolites of polycyclic aromatic hydrocarbons in urine. J Cromatog 1987; 413: 227-232. 4) Hayashi S et al. Genetic linkage of lung cancer associated MspI polymorphisms with amino acid replacement in the heme binding region of the human cytochrome P4501A1 gene. J Biochem 1991; 110: 407-411. 5) Brockmoller J, Gross D, Kerb R, Drakoulis N, Root I. Correlation between trans-stilbene oxide glutathione conjugation activity and the deletion mutation in the glutathione S-transferase class Mu gene detected by polymerase chain reaction. Biochem Pharmacol 1992; 43: 647-650. RIASSUNTO. Approssimativamente 20 anni dopo l’incidente di Seveso abbiamo condotto uno studio caso controllo su 101 soggetti che hanno sviluppato cloracne in seguito all’esposizione a 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD) e 211 controlli, per definire la relazione di dose-risposta ed identificare fattori di suscettibilità agli effetti della diossina. I soggetti con elevati livelli plasmatici correnti di diossina (>10 pg/g lipidi) avevano un rischio circa 4 volte più elevato di cloracne. Il rischio di cloracne era maggiore nei soggetti con elevata TCDD plasmatica e età più giovane all’incidente (≤8 anni) o con colore chiaro dei capelli. Lo stato di salute dei soggetti cloracneici a venti anni dall’incidente non era differente da quello dei controlli. Parole chiave: cloracne, diossina, suscettibilità, incidente di Seveso. ABSTRACT. SUSCEPTIBILITY TO DIOXIN AMONG INDIVIDUALS FROM SEVESO SUFFERING FROM CLORACNE. Approximately 20 years after the Seveso accident, we designed a case-control study on 101 subjects who developed chloracne after exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-pdioxin and 211 controls from the same area, to establish the dose-exposure relation and to identify dioxin susceptibility factors. Subjects with elevated plasma TCDD levels (>10 pg/g fat) showed an almost 4 times higher risk of developing chloracne. Chloracne risk was higher in subjects with high TCDD plasma levels, young people (≤8 years) and/or those with fair hair. The health status of chloracne cases twenty years after the accident was not different from that of control subjects. Key words: chloracne, dioxin, susceptibility, Seveso accident. Introduzione Tra il settembre 1976 ed il febbraio 1978, 193 soggetti esposti in seguito all’incidente di Seveso a 2,3,7,8-tetraclorodibenzop-diossina (TCDD) hanno presentato segni e sintomi di cloracne (1, 2), la patologia cutanea tipicamente associata ad esposizione occupazionale a idrocarburi alogenati (3). Di questi 193 soggetti, 170 (88%) avevano meno di 15 anni di età al momento della diagnosi. La patologia è stata diagnosticata in meno dello 0.1% dei 6) Jongeneelen FJ. Biological exposure limit for occupational exposure to coal tar pitch volatiles at cokeovens. Int Arch Occup Environ Health 1992; 63(8): 511-6. 7) Jongeneelen FJ. Benchmark guideline for urinary 1-hydroxypyrene as biomarker of occupational exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons. Ann Occup Hyg. 2001; 45(1): 3-13. 8) Brescia G, Celotti L, Clonfero E et al. The influence of Cytochrome P450 1A1 and Glutathione S-transferase M1 genotypes on biomarker levels in coke-oven workers. 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Devoto”, Università degli Studi di Milano, Milano 2 Genetic Epidemiology Branch, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, NIH, DHHS, Bethesda, MD, USA 3 Unità Operativa di Epidemiologia, Azienda Ospedaliera Istituti Clinici di Perfezionamento, Milano 4 Division of Environmental Health Laboratory Science, National Center for Environmental Health, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, USA soggetti della coorte di Seveso, che include individui con differenti livelli di esposizione. Fattori di suscettibilità individuale possono aver contribuito a determinare quali dei soggetti esposti hanno sviluppato cloracne. Approssimativamente 20 anni dopo l’esposizione, abbiamo disegnato uno studio caso-controllo per valutare i livelli di esposizione, alla luce di dati epidemiologici e clinici, al fine di identificare fattori di suscettibilità a diossina e definire la relazione tra TCDD e cloracne. Materiali e metodi Nel periodo 1993-1998, abbiamo reclutato 101 casi di cloracne (56 maschi, 45 femmine) e 211 controlli (108 maschi, 103 femmine) provenienti dalla stessa area. Le diagnosi di cloracne erano state formulate sulla base di criteri standard (4). Intervistatori specificamente addestrati per lo studio hanno somministrato a tutti i soggetti un questionario strutturato ed hanno determinato le loro caratteristiche pigmentarie. I livelli di TCDD nel plasma sono stati misurati utilizzando gas-cromatografia ad alta risoluzione/spettrometria di massa ad alta risoluzione (5). I campioni di 3 casi e 16 controlli non erano adeguati e sono stati esclusi dalle analisi basate sulle misurazioni plasmatiche. I livelli di TCDD plasmatica sono stati categorizzati in due gruppi: ≤10 pg/g lipidi (equivalente a parti per trilione, aggiustati per lipidi) o >10 pg/g lipidi. Il cut-off di 10 pg/g lipidi è usato comunemente per separare i livelli elevati da quelli di background. Risultati Caratteristiche dei soggetti e stato di salute I soggetti cloracneici avevano tra 6 mesi e 46 anni di età al momento dell’incidente (mediana: 8 anni). Lo stato di salute dei
COMUNICAZIONI ORALI E POSTER SUL MONITORAGGIO BIOLOGICO G Ital Med Lav Erg 2004; 26:4, Suppl 28 www.gimle.fsm.it cloracneici non era differente da quello dei controlli. Allo stesso modo, i figli dei soggetti con cloracne non presentavano una frequenza di condizioni patologiche superiore a quella dei figli dei controlli. Distribuzione dei livelli di TCDD plasmatica I livelli di TCDD plasmatica variavano da background a 475.0 pg/g lipidi ed erano superiori a 10 pg/g lipidi in 78 (26.6%) dei 293 soggetti con campioni di plasma adeguati per la misurazione. La frequenza di malattie e di interventi chirurgici non erano associate ad elevati livelli di TCDD plasmatica. La residenza in prossimità al luogo dell’incidente era un fattore determinante di elevati livelli di TCDD (Tabella I). Quando confrontati con i soggetti dell’area non-contaminata, i residenti in zona A alla data dell’incidente presentavano una probabilità 66 volte più alta di avere valori di TCDD plasmatici >10 pg/g lipidi (OR=65.9, 95% CI: 16.6-262.1). I soggetti di zona B e R avevano OR per TCDD >10 pg/g lipidi rispettivamente di 25.8 (95% CI: 7.0, 95.0) e 3.2 (95% CI: 0.5-18.4). I soggetti di età superiore a 8 anni all’incidente avevano una probabilità di elevata TCDD plasmatica di circa 3 volte più alta (OR=2.7, 95% CI: 1.4-5.2) rispetto ai soggetti più giovani. In aggiunta, la frequenza di elevati livelli di TCDD plasmatica era maggiore nelle donne e nei soggetti con elevato Body Mass Index (BMI). Cloracne e livelli plasmatici di TCDD La presenza di cloracne era di circa 4 volte più frequente nei soggetti con TCDD plasmatica >10 pg/g lipidi (OR=3.7, 95% CI: 1.6-8.8, aggiustato per zona di residenza ed età all’incidente, e per sesso) (Tabella II). Ventuno casi di cloracne e 12 controlli avevano TCDD plasmatica >50 pg/g lipidi con OR=20.4 (95% CI: 5.1-81.0) per cloracne in confronto ai soggetti con TCDD ≤10 pg/g lipidi. Il rischio di cloracne era più alto nei soggetti più giovani (Tabella II). I soggetti con TCDD elevata ed età di 8 anni o più giovane avevano OR=7.4 (95% CI: 1.8-30.3) per cloracne. Il rischio era significativamente più basso nei soggetti con età superiore ad 8 anni (OR=1.3, 95% CI: 0.6-3.1; p=0.02 per l’interazione tra età e TCDD plasmatica). Il rischio di cloracne non era significativamente associato al colore degli occhi, dei capelli, della cute o alla sensibilità all’esposizione solare. Tuttavia, in presenza di livelli di TCDD plasmatica >10 pg/g lipidi i soggetti con colore chiaro dei capelli avevano un rischio più elevato di cloracne (OR=9.2, 95% CI: 2.6-32.5) rispetto ai soggetti con colore scuro (OR=2.1, 95% CI: 0.7-6.1, p=0.04 per l’interazione tra TCDD plasmatica e colore dei capelli). Conclusioni La relazione tra cloracne ed esposizione a TCDD è ancora oggetto di intensa discussione. Alcuni ricercatori hanno suggeri- Tabella I. Determinanti di livelli elevati (>10 pg/g lipidi) di 2,3,7,8tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD) misurati in casi di cloracne e in controlli non cloracneici della popolazione di Seveso negli anni 1993-1998 Tabella II. Odds Ratio per cloracne in soggetti con livelli elevati (>10 pg/g lipidi) di 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD) plasmatica misurata al momento dello studio* to in passato che la cloracne sia un effetto sentinella che compare prima di altri effetti sistemici. Altri hanno proposto che la cloracne sia associata ad esposizioni molto intense, ben al di sopra dei livelli necessari per indurre altri effetti sistemici (3). Nel nostro studio, la frequenza e la distribuzione di condizioni patologiche era simile nei casi di cloracne e nei controlli. Molti soggetti cloracneici avevano livelli plasmatici di TCDD simili a quelli dei controlli, indicando che la soglia per la presentazione della cloracne può essere differente nei soggetti esposti e dipendere da fattori di suscettibilità individuale. Abbiamo identificato un rischio maggiore di cloracne nei soggetti di età inferiore ad 8 anni ed in quelli con colore chiaro dei capelli. In conclusione, i livelli correnti di TCDD plasmatica erano correlati alla presentazione di cloracne. Questa associazione può essere modificata dall’età e da caratteristiche di pigmentazione. La tossicità della diossina appare confinata in questi soggetti agli effetti acuti dermatotossici.
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