Comunicazioni orali e Poster sul Monitoraggio biologico - Giornale ...

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G Ital Med Lav Erg 2004; 26:4, Suppl COMUNICAZIONI ORALI E POSTER SUL MONITORAGGIO BIOLOGICO www.gimle.fsm.it 87 Figura 1. Risultati del metabolita acido ippurico Figura 2. Risultati del metabolita o-cresolo Risultati e Discussione I nostri risultati sono relativi a 66 campioni di urine, raccolti a fine turno di lavoro, nelle regolari condizioni di assetto impiantistico. Su ogni singolo campione sono state eseguite due determinazioni analitiche: una per l’acido ippurico, l’altra per l’o-cresolo. I risultati ottenuti indicano un’esposizione a toluene che possiamo definire assai modesta; su un campione di 66 analisi, sia l’acido ippurico (Figura 1) che l’o-cresolo (Figura 2) risultano, per la maggior parte dei casi, inferiori ai limiti biologici di esposizione. Per quanto riguarda l’acido ippurico, esistono 5 situazioni in cui le concentrazioni analizzate risultano superiori al valore limite biologico di 1.6 g/g di creatinina; pertanto sono state verificate le possibili cause tecnico/organizzative e comportamentali per adottare gli eventuali e opportuni provvedimenti di prevenzione. Il medico competente ha informato individualmente i lavoratori interessati e il datore di lavoro del superamento del valore biologico dell’acido ippurico, approfondendone la correlazione con le attività lavorative ed extralavorative (3). L’esame critico delle mansioni, l’analisi delle procedure operative e dei possibili interventi tecnici, la revisione dei dati voluttuari non hanno fatto emergere aspetti significativi da correlare al superamento del valore limite biologico. I cinque campioni analitici, il cui valore limite biologico è risultato superiore alle indicazioni dell’ACGIH, appartengono a lavoratori che ricoprono mansioni di lavoro differenti tra loro: tre di essi non svolgono, di regola, funzioni operative nelle aree di rischio considerate. I rimanenti due, presenti statisticamente in giornate e circostanze diverse, svolgono attività lavorativa in due diverse zone esterne dell’impianto. Le contemporanee misure del campionamento ambientale, effettuato nei punti fissi di tali zone, sono risultate negative. Gli indicatori biologici di esposizione per questi 5 lavoratori sono stati successivamente ripetuti e sono risultati nei limiti consentiti. Tuttavia i valori elevati di acido ippurico potrebbero essere tali anche per motivi extraprofessionali, a causa della scarsa specificità di questo indicatore biologico ai bassi livelli di esposizione a toluene, in quanto la concentrazione urinaria di acido ippurico può essere grandemente influenzata dalla dieta. I valori dell’o-cresolo invece sono tutti risultati entro il BEI. Le concentrazioni urinarie di o-cresolo sono in accordo con i dati ambientali, che avevano sempre evidenziato bassa esposizione. Conclusioni La nostra indagine ha, in realtà, confermato i bassi valori espositivi a toluene già conosciuti. Negli ultimi anni infatti, nella quasi totalità dei punti monitorati, le concentrazioni rilevate sono inferiori al 10% del corrispondente limite espositivo AC- GIH. L’escrezione urinaria di acido ippurico, come è già da tempo noto, risulta spesso influenzata dalla dieta, dal ritmo circadiano, dal fumo di tabacco, dal sesso, etc. A causa della forte ingerenza di tali fattori di confondimento e in considerazione delle basse esposizioni a toluene, riteniamo l’o-cresolo l’indicatore biologico più significativo e attendibile, in alternativa alla tradizionale ippuricuria, per le prossime campagne biologiche (4). L’ACGIH, già a partire dal 1998, aveva indicato, tra le proposte di cambiamento, l’introduzione della misura dell’o-cresolo urinario a fine turno di lavoro nei lavoratori professionalmente esposti a toluene. Ringraziamenti Ringraziamo vivamente il Prof. Edoardo De Rosa, esperto e cultore degli argomenti trattati. Bibliografia 1) Sigma, Aldrich e Fulka chimica, divisione della Sigma-Aldrich Srl: Scheda di Sicurezza del Toluene. 2) Perbellini L, Berri A, Turci R, Gardinali F, Sciarra G, Bartolucci GB, Sala C, Bosio C, Carrer P, Maroni M, Minoia C. Solventi I. Minoia C, Perbellini L, Eds. Monitoraggio ambientale e biologico dell’esposizione professionale a xenobiotici, Volume 5. Morgan Edizioni Tecniche, Milano, 2001. 3) Apostoli P, Bartolucci GB, Imbriani M. Sempre a proposito di D.Lgs 25/02: la sorveglianza sanitaria prevista e quella necessaria per i rischi chimici. G ItalMedLavErg 2003; 25: 3-11. 4) Apostoli P. I valori guida necessari all’interpretazione del monitoraggio biologico. G ItalMedLavErg 2003; 25: 22-27.
COMUNICAZIONI ORALI E POSTER SUL MONITORAGGIO BIOLOGICO G Ital Med Lav Erg 2004; 26:4, Suppl 88 www.gimle.fsm.it B. Papaleo, L. Caporossi, M. De Rosa, A. Pera Il taxolo plasmatico quale indicatore biologico di esposizione a taxolo ISPESL, Dipartimento di Medicina del Lavoro, Roma RIASSUNTO. Per l’impostazione di un programma di monitoraggio biologico di infermieri professionalmente esposti a Taxolo (Paclitaxel) è stato messo a punto un metodo di analisi, semplice e veloce, per la determinazione del Taxolo nel plasma, attraverso l’utilizzo della cromatografia liquida ad alta prestazione equipaggiata con un rivelatore a serie di diodi. Il metodo è stato validato e ha permesso la quantificazione fino ai 10 ng/ml di plasma. Parole chiave: taxolo, livelli plasmatici, monitoraggio biologico. ABSTRACT. TAXOL IN PLASMA AS A BIOLOGICAL MARKER OF EX- POSURE TO TAXOL. We present a fast and simple method for the analytical determination of Paclitaxel in human plasma. The analytical instrument is a high performance liquid chromatograph equipped with a diode array detector. The assay was validated and it was applied to plasma samples of nurses occupationally exposed to taxol and the results have been excellent, allowing evaluations of up to 10 ng/ml of plasma. Key words: taxol, plasma levels, biological monitoring. Introduzione L’importanza farmacologia del Taxolo (tax-11-en-9one,4β,20-epoxy-1,2α,4,7β,10β,13α-hexahydroxy-4,10-diacetate-2-benzoato-13-(α-phenylhippurate) iniziò ad evidenziarsi dopo l’imponente lavoro svolto nei primi anni ’60 dal Development Therapeutics Program (DTP), nella divisione del Cancer treatment, per l’individuazione di nuove molecole clinicamente utili. Il suo meccanismo d’azione a livello cellulare consente un legame con i microtubuli cellulari, promuovendone l’assemblamento e prevenendo la divisione cellulare senza interferire nella sintesi delle proteine (1). Studi clinici hanno mostrato come il Taxolo possa essere utilmente impiegato per contrastare una varietà di tumori: alle ovaie, ai polmoni, alla mammella, al cervello, melanoma e leucemia (2), classificandosi tra gli agenti antimitotici antitumorali con una potente inibizione della replicazione cellulare. È un agente antiblastico con un’alta tossicità (3), ciò nonostante, una classificazione in base ai suoi eventuali effetti cancerogeni, mutageni e teratogenici ancora non è stata definita. La cinetica plasmatica del taxolo ha emivite di eliminazione molto variabili, comprese tra le 6h e le 20h, si lega saldamente alle proteine plasmatiche, in particolare a albumina, α-1-glicoproteina e lipoproteine, in una quota pari circa al 95% della dose assorbita. La principale via di eliminazione del farmaco è quella epatica, seguita dall’escrezione biliare e accumulo nei tessuti; la quota eliminata per via urinaria è risultata appena del 10% rispetto alla dose assunta. Da studi condotti sul farmaco radiomercato si è osservato che il 75% della dose è rinvenuto nelle feci (4). Partendo da queste informazioni, in letteratura, l’indicatore biologico risultato maggiormente sensibile per valutare la dose assorbita è stato il taxolo plasmatico. C’è da sottolineare come non siano ancora presenti studi su esposizioni professionali bensì esclusivamente studi di farmacocinetica e farmacodinamica (5, 6, 7) o di valutazione delle condizioni di pazienti trattati terapeuticamente (8) per completare il quadro delle informazioni cliniche. Materiali e metodi Campionamento: sono stati raccolti campioni ematici di 8 operatori addetti alla preparazione di chemioterapici antiblastici. Il prelievo è stato effettuato alla fine del turno lavorativo setti- manale. A ciascun operatore è stato somministrato un questionario per la raccolta delle informazioni sulle condizioni di lavoro con particolare attenzione alle procedure utilizzate nelle fasi di preparazione, somministrazione e smaltimento del taxolo, con riferimento alla frequenza ed ai DPI adottati; si sono raccolte informazioni sulle esatte quantità di farmaco manipolate e sulla eventuale necessità di operare preparazioni in casi di emergenza. Procedura di analisi: i campioni biologici, sia di controllo che di studio, sono stati raccolti in provette eparinizzate, il plasma è stato prontamente separato dal sangue per centrifugazione e conservato in provette di polipropilene a -20°C prima dell’analisi. Al momento dell’analisi, dopo aver portato i campioni a temperatura ambiente, ad una aliquota di plasma è stato aggiunto un eguale volume di tampone acetico (pH=5.5), dopo centrifugazione a il sovranatante è stato raccolto e analizzato. Si è eseguita una preventiva estrazione in fase solida dell’analita dal plasma con l’utilizzo di colonnine SPE Cyanopropyl silica. Le colonnine impaccate sono state condizionate con una sequenza di solventi (metanolo, acqua e tampone acetico 0.01M, pH=5.5), quindi è stato applicato il campione e si è fatta seguire una fase di pulizia sempre con tampone acetico 0.01M (pH=5.5) e una miscela acqua/metanolo 90:10 (v/v).l’eluizione del taxolo è stata eseguita con 2 ml di acetonitrile/trietilammina 1000:1 (v/v) in provette di vetro, quindi evaporato sotto un leggere flusso di azoto a 50°C. Il residuo è stato ripreso con 200 µl CH 3 OH/tampone acetico 0.4M 3:5 v/v e iniettato in HPLC. La corsa cromatografica è stata eseguita con una colonna C8, in condizioni isocratiche, la fase mobile è consistita in una miscela CH 3 CN/CH 3 OH/tampone acetico 0.05M 56:14:30, con un flusso 1.0 ml/min. La rivelazione è stata compiuta con un rivelatore a serie di diodi, monitorando l’assorbimento alla lunghezza d’onda di 227 nm. Il taxolo ha mostrato un tempo di ritenzione di 3.36 minuti. Risultati e Discussione Studio di validazione: il metodo è stato validato. La curva di calibrazione ha indicato un’ottima linearità di risposta nel range 5-500 ng/ml (coefficiente di correlazione R=0.9998); i recuperi sono risultati tutti superiori all’87%; il limite di rilevabilità è stato fissato a 10 ng/ml. Precisione e accuratezza sono stati calcolati intra-day e inter-day per quattro campioni di controllo in quadruplicato dando ottimi risultati (maggiori del 94%). Esiti del monitoraggio: i campioni analizzati sono stati raccolti in tre ospedali diversi, per avere una eventuale indicazione sui potenziali effetti delle differenti condizioni di lavoro. In quelle strutture sanitarie di più recente costruzione, in cui le strategie di prevenzione, ed in particolare l’adozione delle misure di protezione collettiva ed individuale, sono più organizzate l’esito del dosaggio plasmatico di taxolo non ha evidenziato esposizioni particolari, come prevedibile. Solo in un caso si è ottenuto un dato superiore al nostro limite di rilevabilità; questo risultato è stato interpretato come condizionato dalla storia lavorativa dell’infermiera in esame, caratterizzata da una elevata anzianità lavorativa. Conclusioni Il metodo presentato risulta essere facilmente applicabile, veloce e realizzabile con costi notevolmente contenuti rispetto ad
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