Comunicazioni orali e Poster sul Monitoraggio biologico - Giornale ...

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G Ital Med Lav Erg 2004; 26:4, Suppl COMUNICAZIONI ORALI E POSTER SUL MONITORAGGIO BIOLOGICO www.gimle.fsm.it 75 R Lucchini, E. Albini, L. Benedetti, L. Alessio La tossicologia neurocomportamentale nello studio dei meccanismi d’azione e nella definizione dei valori limite di sostanze neurotossiche: attuali problematiche Cattedra di Medicina del Lavoro, Università degli Studi di Brescia RIASSUNTO. I metodi di valutazione della tossicologia neuro-comportamentale sono utilizzati in maniera crescente nella ricerca sugli effetti da esposizione ad agenti neurotossici, sia in campo occupazionale che più estesamente extra-professionale e, più recentemente, anche pediatrico. I risultati di questi studi vengono sempre più impiegati nella individuazione dei valori limite di esposizione. Scopo di questa presentazione è quello di illustrare le tendenze attuali accanto alle problematiche emergenti, per le quali è necessario prospettare soluzioni finalizzate all’affinamento ed allo sviluppo di questa disciplina. Parole chiave: neurotossicologia, metodi neurocomportamentali, valutazione del rischio, limiti di esposizione. ABSTRACT. ROLE OF NEUROBEHAVIOURAL TOXICOLOGY IN THE STUDY OF MECHANISMS OF ACTION AND FOR SETTING THRESHOLD LIMITS FOR NEUROTOXIC AGENTS: THE STATE OF THE ART. Neurobehavioral methods are increasingly used in research to evaluate the effects derived from exposure to neurotoxic agents in occupational settings, in the community and in children. Results from these studies are being used for risk assessment procedures by regulatory agencies. The aim of this presentation is to illustrate the current trends and future challenges that have to be addressed in order to facilitate the future development of this discipline. Key words: neurotoxicology, neurobehavioral methods, occupational risk assessment. Introduzione Le prime valutazioni neurocomportamentali vennero utilizzate su lavoratori affetti da intossicazioni da solfuro di carbonio (1), applicando test che la neuropsicologia tradizionale aveva sviluppato per la diagnostica clinica dei danni cerebrali. Con la progressiva riduzione dei livelli di esposizione occupazionale a neurotossici, ed il graduale aumento dei livelli di esposizione negli ambienti di vita, divenne necessario affinare gli strumenti di valutazione, aumentando la loro sensibilità e diminuendo, parallelamente, il grado di specificità. L’evoluzione delle metodiche ebbe un notevole impulso grazie all’automazione, che offrì la possibilità di sviluppare nuove tecniche di misurazione e di applicarle in casistiche più estese. Un notevole contributo venne fornito dalla Clinica del Lavoro di Milano nell’allestimento di strumenti di valutazione che sono stati impiegati in questi anni a livello internazionale (2, 3). In questo studio viene presentata una analisi della letteratura e delle problematiche emergenti per lo sviluppo futuro di questa disciplina. Metodi È stata condotta una analisi della letteratura sia per mezzo delle citazioni bibliografiche recensite su MEDLINE con i sistemi OVID e PUBMED, che consultando gli atti di congressi specifici, fra cui i simposi internazionali organizzati triennalmente dal Comitato Scientifico dell’International Commission on Occupational Health (ICOH) su “Neurotoxicology and Psychophysiology”. Risultati Il numero di pubblicazioni scientifiche riguardanti gli effetti neurocomportamentali dovuti alla esposizione occupazionale, ambientale ed a farmaci ha subito un notevole incremento (da 1 articolo pubblicato nel 1975 a circa 180 articoli pubblicati annualmente negli ultimi 4 anni). Il numero totale di lavori identificati è 2371, di cui 56% in studi sull’uomo e 44% in studi su animali da esperimento. Gli agenti neurotossici più frequentemente studiati sono stati, fino agli anni ’80, i solventi,, mentre i metalli ed i pesticidi risultano più indagati negli anni successivi. Gli argomenti trattati possono essere raggruppati in due aspetti principali: l’identificazione di proprietà neurotossiche in precedenza non conosciute nell’ambito di agenti presenti negli ambienti di vita e di lavoro, e lo studio dei meccanismi d’azione di neurotossici noti. Nella maggior parte dei casi vengono impiegati studi trasversali, più raramente longitudinali. I risultati di studi neurocomportamentali sono utilizzati da numerose istituzioni preposte alla identificazione dei valori limite. Su 588 sostanze chimiche contenute nella lista dei TLV dell’ACGIH nel 1984, 167 (pari al 28%) erano basati su effetti neurologici e neurocomportamentali (4). In un progetto di aggiornamento dei valori limite occupazionali condotto nel 1989 dall’O- SHA, 172 sostanze su 428 (pari a circa il 40%) sono state identificate sulla base di effetti neurologici e neurocomportamentali (5). L’analisi del Integrated Risk Information System (IRIS) dell’EPA condotta nel 1994, evidenziò che circa il 20% degli standard erano basati su effetti neurologici e neurocomportamentali. Le percentuali sopra riportate concordano con una stima fornita dall’Office of Technology Assessment (6) statunitense secondo la quale il 28% circa delle sostanze chimiche è dotato di proprietà neurotossiche. I dati neurocomportamentali sono stati utilizzati per l’identificazione dei valori limite delle più importanti e diffuse sostanze chimiche fra le quali piombo, mercurio, manganese e alluminio per i metalli, stirene, toluene, e xilene per i solventi, il protossido d’azoto per i gas anestetici. Due congressi internazionali sono stati organizzati nell’intento di promuovere una più stretta collaborazione fra ricercatori ed esperti di risk assessment. Il meeting “Risk Assessment for Neurobehavioral Toxicity” venne organizzato nel 1994 a Rochester, USA, dallo Scientific Group on the Methodologies for the Safety Evaluation of Chemicals (SGOMSEC) (7). Due anni dopo, la HSE sponsorizzò il workshop “The Role of Human Neurobehavioral Tests in Regulatory Activity on Chemicals” ad Egham, Surrey, GB. In entrambi i meeting venne espressa la necessità di stabilire criteri per il riconoscimento della validità degli studi neurocomportamentali. Venne inoltre accettato il concetto secondo il quale gli effetti neurocomportamentali per i quali si dimostra una relazione con la dose di esposizione possono essere considerati “avversi” e pertanto utilizzabili per la definizione degli standard (5). L’analisi della letteratura ha inoltre permesso di evidenziare le problematiche emergenti. Esse comprendono tre aree principali: a) aspetti tecnici relativi alla rapida evoluzione dei supporti informatici, che non consente un adeguamento efficace delle bat-
COMUNICAZIONI ORALI E POSTER SUL MONITORAGGIO BIOLOGICO G Ital Med Lav Erg 2004; 26:4, Suppl 76 www.gimle.fsm.it terie di test; b) aspetti epidemiologici e statistici, che rendono necessari studi multicentrici e di meta-analisi, per i quali i modelli di elaborazione devono consentire il controllo di una sempre crescente variabilità; c) necessità di consenso sul significato degli effetti neurocomportamentali in termini di protezione della salute delle popolazioni esposte. Conclusioni Le metodiche di valutazione appartenenti alla tossicologia neurocomportamentale rappresentano utili strumenti per la ricerca degli effetti dovuti alla esposizione ad agenti dotati di proprietà neurotossiche. I risultati della ricerca in questo campo, oltre che allo studio dei meccanismi d’azione, sono rivolti alla identificazione dei valori limite e rivestono pertanto un notevole valore preventivo. Risulta pertanto necessario e auspicabile che vengano individuate le soluzioni più adeguate che consentano di affrontare le problematiche emergenti e di favorire l’ulteriore sviluppo della disciplina. G. Maina 1 , F. Larese Filon 2 , M. Manzari 1 , E. Pontieri 2 Problemi interpretativi della cobalturia Bibliografia 1) Hänninen H. Psycological tests in the diagnosis of carbon disulfide poisoning. Work environ Health 1966; 2: 16-20. 2) Gilioli R, Cassitto MG, Foà V. Neurobehavioral methods in occupational health. Oxford, Pergamon Press, 1983. 3) Cassitto MG, Gilioli R, Camerino D. Experiences with the Milan Automated Neurobehavioral System (MANS) in Occupational Neurotoxic Exposure. Neurotoxicol and Teratol 1989; 11: 571-574. 4) Anger WK. Neurobehavioral testing of chemicals: impact on recommended standards. Neurobehav Toxicol Teratol. 1984; 6(2): 147-53. 5) Dick RB, Ahlers H. Chemicals in the workplace: incorporating human neurobehavioral testing into the regulatory process. Am J Ind Med 1998; 33(5): 439-53. 6) OTA (Office of Technology Assessment). Neurotoxicity: Identifying and Controlling Poisons of the Nervous System. Rpt OTA-BA-436. Washington:U.S. Government Printing Office, 1990. 7) Weiss B, Elsner J. Risk Assessment for Neurobehavioral Toxicity. Environ Health Perspect 1996; 104 (Suppl 2): 171. 8) Tilson HA, MacPhail RC, Crofton KM. Setting exposure standards: a decision process. Environ Health Perspect. 1996; 104 Suppl 2: 401-5. 1 UOADU Servizio di Tossicologia ed Epidemiologia Industriale, Dipartimento di Traumatologia, Ortopedia e Medicina del Lavoro, Università degli Studi di Torino 2 UCO Medicina del Lavoro, Università di Trieste RIASSUNTO. Il dosaggio del cobalto nell’urina (cobalturia) è un buon indicatore di esposizione corrente a cobalto la cui interpretazione richiede tuttavia una precisa conoscenza delle condizioni di esposizione e delle propietà chimico-fisiche del composto di cobalto cui si riferisce l’esposizione. Per il suo impiego nel monitoraggio biologico è necessario definire con attenzione il tempo di campionamento e considerare il possibile contributo che l’assorbimento del metallo attraverso la cute può determinare in termini di valutazione integrata dell’esposizione. Parole chiave: cobalto urinario, assorbimento percutaneo, tempo di campionamento. ABSTRACT. CORRECT INTERPRETATION OF COBALT URINARY LE- VELS. To interpret the urinary cobalt values in the biological monitoring of exposed workers correctly, the exposure conditions and the chemicalphysical properties of the Co compounds have to be known precisely. Sampling time plays a critical role in understanding the relashionship between Co exposure levels and urinary Co values, but percutaneous absorption of Co must be also taken into consideration. Key words: urinary cobalt, percutaneous absorption, sampling time. Introduzione La relazione tra concentrazioni di cobalto ambientale (CoA) e valori di cobalto urinario (CoU) presenta aspetti interpretativi complessi ed ancora non completamente chiariti: una buona correlazione è stata osservata in esposti nell’industria di metalli duri (6, 7), mentre altri Autori (8) segnalano che il solo l’incremento del CoU tra fine ed inizio turno si correla all’esposizione giornaliera. Tale correlazione sembra presente solo ad inizio ed al termine della settimana lavorativa e non, invece, a metà della settimana (9). Tale fenomeno viene attribuito alla cinetica di escrezione bifasica del CoU (2, 4): il cobalto assorbito per via inalatoria viene eliminato a livello urinario mediante una prima fase di escrezione rapida (della durata di circa 48 ore) cui segue una fase di escrezione prolungata di bassi livelli. I risultati di studi su volontari hanno evidenziato che la cute può essere una via di assorbimento del cobalto (6, 10) e recenti esperimenti in vitro (5) confermano tale osservazione. Il presente studio, condotto in condizioni di esposizione a solo polvere di Co, è stato realizzato per verificare le più recenti osservazioni sperimentali al riguardo. Materiali e metodi Lo studio, condotto in un’azienda di medie dimensioni che fabbrica mole diamantate, è stato realizzato dopo un periodo di 15 giorni di non esposizione, in tre giorni (mercoledi’, venerdì e venerdì successivo) determinando l’esposizione a polveri di Co ed eseguendo il monitoraggio biologico mediante cobalturia (CoU). I campionamenti personali sono stati eseguiti impiegando campionatori Du-Pont Alpha-1 in esteri di cellulosa (diametro: 37 mm; porosità: 0.45 um) operanti a flusso 3,5 L/min per 8 ore: i filtri sono stati trattati con HNO 3 . Le concentrazioni di Co sia sui filtri che sui campioni di urina sono stati analizzati mediante Perkin-Elmer 5100 AAS con HGA 600 in fornetto di grafite, AS- 60 con correttore di fondo ad effetto Zeeman. Sono stati analizzati in microscopia elettronica a scansione (SEM) (Philips XL-30 ESEM) corredato di microanalisi a dispersione di energia (EDX Digital controller) campioni di polvere di diamante, campioni di polvere di cobalto e campioni di polvere dell’ambiente di lavoro. Il 95% del particolato dell’aria ambiente presenta un diametro < 5 µm, di cui l’85% con diametro compreso tra 2 e 2.7 µm: questo particolato è rappresentato pressoché esclusivamente da Co.
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