Comunicazioni orali e Poster sul Monitoraggio biologico - Giornale ...

G Ital Med Lav Erg 2004; 26:4, Suppl COMUNICAZIONI ORALI E POSTER SUL MONITORAGGIO BIOLOGICO
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S. Morandi, A. Bassi, A. Nunziata C. Andreoli
Ruolo del polimorfismo del gene CYP2A6 nell’instaurarsi della
dipendenza da nicotina e nella valutazione del rischio del cancro
al polmone: un’analisi degli studi
Centro Ricerche British American Tabacco Italia SpA, Napoli
RIASSUNTO. Il gene CYP2A6, la principale ossidasi della nicotina,
nonché attivatore delle nitrosammine, altamente polimorfico (ad oggi
sono stati descritti più di 11 alleli), sembrerebbe svolgere un ruolo importante
nella variabilità interindividuale del comportamento del fumatore
e nella suscettibilità al cancro al polmone. CYP2A6 è implicato nel
metabolismo della nicotina a cotinina e nell’attivazione delle nitrosammine
a prodotti cancerogeni. Lo scopo di questo lavoro è provare a chiarire,
attraverso l’analisi degli studi presenti in letteratura, l’effettivo ruolo
del polimorfismo del gene CYP2A6 su queste due caratteristiche.
Parole chiave: polimorfismo del gene CYP2A6, dipendenza da nicotina,
cancro al polmone.
ABSTRACT. THE ROLE OF CYP2A6 POLYMORPHISM IN ESTABLI-
SHING TOBACCO DEPENDENCE AND MODULATING LUNG CANCER RISK: AN
ANALYSIS OF THE LITERATURE. CYP2A6 is a highly polymorphic gene
(more than 11 alleles have been described so far) that seems to play an
important role in modulating the interindividual variability of smoker
behaviour and susceptibility to lung cancer. CYP2A6 is an enzyme involved
in the nicotine-cotinine metabolism and in the activation of nitrosamines
to ultimate carcinogens. In this study we analysed results from
the literature in order to shed light on the role of CYP2A6 gene polymorphism
in the two variables reported above.
Key words: CYP2A6 polymorphisms, nicotine addiction, lung cancer.
Introduzione
I citocromi P450 (CYP) sono responsabili del metabolismo e
delle reazioni di detossificazione sia di composti endogeni che
esogeni. Tali reazioni possono talvolta condurre all’attivazione
metabolica di precancerogeni a cancerogeni. Negli ultimi anni
sono state descritte diverse forme polimorfiche dei geni che codificano
per i citocromi P450 che possono portare a forme enzimatiche
con attività soppressa, ridotta, alterata qualitativamente
o rafforzata (1). In riferimento alle possibili forme polimorfiche
del CYP e alle loro differenti capacità metaboliche, l’enzima
CYP2A6, la principale ossidasi della nicotina nonché attivatore
delle nitrosammine, rappresenta un esempio molto interessante.
Recenti lavori di letteratura hanno studiato la relazione tra il
metabolismo deficitario di nicotina e delle nitrosammine specifiche
del tabacco (TSNA) da un lato ed il polimorfismo nel gene
CYP2A6 umano dall’altro (2). Alcuni di questi studi riportano
che i fumatori adattano il loro comportamento durante il fumo
(numero di sigarette fumate, profondità di inalazione, volume di
ciascun puff) per mantenere i livelli di nicotina nel circolo periferico
e centrale. Soggetti portatori di alleli polimorfici del
CYP2A6, ed in particolar modo della forma allelica CYP2A6*4
(forma deleta che si traduce in una ridotta o assente attività catalitica),
avrebbero una minore probabilità di diventare dipendenti
da nicotina, perché nel loro organismo il metabolismo difettivo
ne garantisce una permanenza nel sangue più lunga e a livelli più
elevati rispetto ai soggetti portatori della forma selvatica. Un altro
aspetto interessante è rappresentato dal fatto che generalmente
le prime esperienze con il fumo sono molto spesso spiacevoli
in quanto provocano, tra l’altro, nausea e giramenti di testa. Nei
soggetti difettivi tali effetti spiacevoli potrebbero essere esaltati,
funzionando così da deterrente nei confronti di ulteriori esperien-
ze con il tabacco. Inoltre, dal momento che il fumo di tabacco
contiene nitrosammine che possono essere attivate a cancerogeni
dal CYP2A6, gli individui portatori dell’allele difettivo potrebbero
avere un fattore di protezione dall’azione cancerogena del
fumo di sigaretta.
Analisi degli studi sul polimorfismo del gene CYP2A6
Tra i primi lavori che hanno focalizzato la loro attenzione
verso questo campo di applicazione vi sono i gruppi di M.L. Pianezza
(Nicotine metabolism defect reduces smoking) (4) e di R.F.
Tyndale e E.M. Sellers dell’Universirà di Toronto (Variable
CYP2A6-mediated nicotine metabolism alters smoking behaviour
and risk) (5) che, studiando in particolare i geni che esprimono
i sistemi enzimatici deputati alla trasformazione metabolica
della nicotina, al fine di verificare se esista o meno una relazione
tra il fumo e la capacità geneticamente predeterminata di
inattivare la nicotina, hanno riscontrato che in una popolazione di
non fumatori la presenza di copie difettose del gene che sintetizza
l’enzima CYP2A6, è significativamente inferiore rispetto a
quella dei fumatori abituali. Molti lavori di letteratura successivi
concordano con questa tesi, altri invece, come quelli di Stephanie
J. London et al. (Genetic variation of CYP2A6, smoking and risk
cancer) (6) e quello di Marie-Anne Loriot et al. (Genetic polymorphisms
of cytochrome P4502A6 in a case-control study on
lung cancer in a French population) (7), sono giunti a risultati discordanti.
Per quel che riguarda l’influenza del polimorfismo del gene
CYP2A6 nel modulare il rischio di cancro al polmone, è stato osservato
quanto segue:
1) una ridotta o assente capacità di metabolizzare la nicotina e,
quindi di fumare un numero minore di sigarette, che è di per
sé un fattore protettivo;
2) una frequenza maggiore di individui che hanno una duplicazione
del gene CYP2A6 tra i pazienti affetti da cancro al
polmone.
Queste osservazioni suggeriscono che gli individui che hanno
un’attività ridotta del CYP2A6 presentano una probabilità più
bassa di attivare i precancerogeni presenti nel fumo di sigaretta a
cancerogeni.
Discussione
Un importante aspetto da considerare quando si studia il polimorfismo
dei CYP è che le tecniche di genotipizzazione impiegate
per la determinazione delle mutazioni a livello genomico
siano appropriate e corrette. A tal proposito le discrepanze tra lo
studio di Pianezza e quello di M.A. Loriot potrebbero essere dovute
proprio a differenti metodi di genotipizzazione. Infatti, il
metodo adottato dalla Loriot è probabilmente più specifico portando
ad una frequenza inferiore di alleli polimorfici rispetto a
quelli individuati col metodo di Pianezza.
Inoltre i due lavori risultano difficilmente comparabili per i
seguenti motivi: