Comunicazioni orali e Poster sul Monitoraggio biologico - Giornale ...

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G Ital Med Lav Erg 2004; 26:4, Suppl COMUNICAZIONI ORALI E POSTER SUL MONITORAGGIO BIOLOGICO www.gimle.fsm.it 49 agente co-cancerogeno dell’amianto (3-6). SV40 è un virus a DNA appartenente ai Polyomavirus, sottogruppo della famiglia Papovavirus. Il suo genoma codifica due oncoproteine, il Large T antigen (Tag) e lo Small t antigen (tag), che sono responsabili di numerose attività intracellulari orientate verso la perdita del controllo cellulare e l’acquisizione di una capacità replicativa tipica dei fenotipi tumorali. Sebbene l’ospite naturale del virus SV40 sia la scimmia, la presenza del virus è stata dimostrata anche nella specie umana, in alcuni tumori ed in misura minore, in portatori sani. Numerose sono le evidenze biologiche a favore di un ruolo eziopatogenetico dell’SV40 nello sviluppo del MM (biologia molecolare e esperimenti su animali) (3,7,8). L’epidemiologia classica, invece, non ha ad oggi fornito dati univoci sul ruolo dell’SV40. Alcune difficoltà intrinseche all’argomento come la lunga latenza naturale della malattia e l’inevitabile imprecisione nella definizione dei soggetti esposti ad SV40, sulla base di un presunto contatto con vaccini contaminati dal virus possono spiegare i risultati di questi studi. Il presente lavoro presenta i risultati di uno studio basato su un approccio combinato di epidemiologia biomolecolare mirato a valutare l’associazione fra esposizione ad amianto e SV40 nel determinismo del MM. Materiali e metodi Sono stati reclutati 11 casi di MM (37,9%) e 18 controlli di urotelioma (62,1%) della vescica (BU). Casi e controlli non differivano significativamente per età media alla diagnosi (69,2 anni, DS +/- 12,9 per i casi; 71,3 anni, DS +/- 9,2 per i controlli), né per distribuzione di sesso: i casi erano 8 maschi (72,7%) e 3 femmine (27,3%) ed i controlli erano 15 maschi (83,3%) e 3 femmine (16,7%). Il protocollo per l’estrazione del DNA, l’amplificazione di un segmento della regione regolatrice (R.Reg.) virale e le metodiche di visualizzazione dell’amplificato sono descritte in letteratura (9). Informazioni dettagliate su esposizioni occupazionali o non ad asbesto sono state acquisite attraverso un questionario specifico somministrato telefonicamente ai pazienti, quando possibile, o a stretti familiari, qualora il paziente fosse deceduto. La classificazione dell’esposizione ad amianto è stata effettuata in accordo con i criteri adottati da alcuni Registri Regionali del Mesotelioma ed approvati dall’ISPESL. Attraverso l’elaborazione statistica è stata valutata sia indipendente che in combinazione l’associazione tra amianto/SV40 ed il MM (software statistico EpiInfo versione 3.2, CDC, Atlanta, USA). Risultati La Tabella I riporta la numerosità dei MM e dei BU nei casi considerati, in presenza o in assenza rispettivamente di SV40 e dell’esposizione ad amianto. La tabella riporta inoltre l’OR calcolato sull’associazione fra Sv40 e amianto nei MM rispetto ai BU. Dalla Tabella I si nota che sequenze di DNA della Regione Regolatrice di SV40 sono state riscontrate in 7 MM (63,6%) e in 6 BU (33,3%). Una esposizione ad amianto è stata accertata in 8 pazienti con MM (72,7%) ed in 4 con BU (22,2%). Nel nostro studio, l’associazione tra SV40 e MM risultava positiva quando valutata nell’ambito dell’intera popolazione in studio (OR 9.0; CL 0,5-143,8), ma non quando era valutata tra i pazienti senza esposizione ad amianto (OR 0,9; CL 0,06- 12,5). L’associazione tra amianto ed MM era chiaramente positiva se valutata nell’intera popolazione in studio (OR 9,3; CL 1,6- 52,7). La forza di tale associazione era ancora più alta se valutata nel gruppo dei pazienti SV40 positivi (OR 30,0; CL 1,4-611,8). Discussione e Conclusioni L’amianto è indiscutibilmente il principale fattore eziologico del MM. Fino ad oggi, il ruolo dell’SV40 non è mai stato confermato da dati epidemiologici. Dal 1994 più di 50 laboratori indipendenti in vari paesi del mondo hanno riportato la presenza di SV40 in campioni di MM e dato conferme sul ruolo dello stesso nella patogenesi del MM. Alcuni degli autori del presente lavoro sono stati i primi in Europa a riscontrare DNA virale nei MM. La misura (o quantificazione) di una associazione rappresenta un passo importante nell’investigazione sul rapporto patogenetico di un fattore con una malattia. L’O.R. rappresenta una buona stima del rischio relativo e quindi dell’associazione fra i fattori causali o concausali ed un tumore negli studi caso-controllo, soprattutto quando si tratta di una malattia particolarmente rara. Il presente lavoro per la prima volta ha permesso di valutare l’apporto eziologico di SV40 come cofattore dell’amianto. I risultati della nostra ricerca suggeriscono che l’SV40 non abbia un ruolo causale diretto nella patogenesi del MM, bensì svolga un ruolo di fattore concausale in grado di rafforzare notevolmente il rischio di sviluppare un MM tra i soggetti che abbiano avuto un’esposizione ad amianto. Molti aspetti della presente ricerca, a partire dalla numerosità del campione studiato, permettono di considerare i dati dello studio solo come preliminari. Ciò non toglie valore ed importanza ai risultati ottenuti e richiama la necessità di approfondire lo ricerca sull’interazione tra SV40 ed amianto. Ringraziamenti Questo lavoro è stato finanziato dall’ISPESL. Ringraziamenti per l’aiuto fornito vanno alla Unità di Epidemiologia Occupazionale ed Ambientale del CSPO di Firenze. Bibliografia 1) Rizzo P, Bocchetta M, Power A, Foddis R, Stekala E, Pass HI, Carbone M. SV40 and the pathogenesis of mesothelioma. Seminar Cancer Biol 2001; 11(1): 63-71. 2) Bianchi C, Giarelli L, Grandi G, Brollo A, Ramani L, Zuch C. Latency periods in asbestos-related mesothelioma of the pleura. Eur J Cancer Prev. 1997; 6(2): 162-166. Tabella I. Numerosità dei MM e dei BU in rapporto a SV40 e all’esposizione all’asbesto e relativi OR
COMUNICAZIONI ORALI E POSTER SUL MONITORAGGIO BIOLOGICO G Ital Med Lav Erg 2004; 26:4, Suppl 50 www.gimle.fsm.it 3) Carbone M, Pass HI, Rizzo P, Martinetti M, Di Munzio M, Mew DJ, Levine AS, Procopio A. Simian virus 40-like DNA sequences in human pleural mesothelioma. Oncogene 1994; 12: 1781-1790. 4) Jasani B, Cristaudo A, Emri SA, Gazdar AF, Gibbs A, Krynkska B, Miller C, Mutti L, Radu C, Tognon M, Procopio A. Association of SV40 with human tumours. Seminar in Cancer Biology 2001; 11: 49-61. 5) Klein G, Powers A, Croce C. Association of SV40 with human tumors. Oncogene 2003; 21(8): 1141-1149. 6) Bocchetta M, Di Resta I, Powers A, Fresco R, Tosolini A, Testa JR, Pass HI, Rizzo P, Carbone M.: Human mesothelial cells are unusually A. Dellabianca 1 , M. Sacchi 1 , A. Agazzi 1 , A. Di Nucci 3 , L. Anselmi 2 , M. Tonini 2 , S.M. Candura 1 susceptible to simian virus 40-mediated transformation and asbestos cocarcinogenicity. Proc Natl Acad Sci USA.2000; 97: 10214-10219. 7) Cicala C, Pompetti F, Carbone M. SV40 induces mesotheliomas in hamsters. Am J Pathos 1993; 142: 1524-1533. 8) Cristaudo A, Vivaldi A, Sensales G, Guglielmi G, et al. Molecular biology studies on mesothelioma tumor samples: preliminary data on Hras, p21, and SV40. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 1995; 14: 29-34. 9) Cristaudo A, Powers A, Vivaldi A, Foddis R, Guglielmi G, Gattini V, Buselli R, Sensales G, Ciancia E, Ottenga F. SV40 can be reproducibly detected in paraffin-emedded mesothelioma samples. Anticancer Res. 2000, 20; 895-898. Neurotrasmettitori nelle vie aeree: caratterizzazione farmacologica del sistema non adrenergico non colinergico inibitorio nella trachea di cavia 1 Dipartimento di Medicina Preventiva Occupazionale e di Comunità, Università degli Studi di Pavia 2 Dipartimento di Scienze Fisiologiche e Farmacologiche, Università degli Studi di Pavia 3 Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica, Università degli Studi di Pavia RIASSUNTO. È stato caratterizzato il ruolo di ossido nitrico (NO), polipeptide intestinale vasoattivo (VIP), ATP e monossido di carbonio (CO) nel rilasciamento neuromediato indotto dalla stimolazione elettrica di campo nella trachea isolata di cavia, valutando le risposte di rilasciamento prima e dopo il trattamento con inibitori della sintesi o dell’azione di ciascun mediatore. È stato mostrato un ruolo significativo e quantitativamente simile del NO e della componente purinergica. Non è stato evidenziato un ruolo significativo di mediatori peptidici. Il ruolo del CO è stato evidenziato solo in presenza di blocco delle altre componenti della risposta. In conclusione, oltre i mediatori considerati più importanti, almeno altri due mediatori, tra cui l’ATP, o altra sostanza purino-simile, e il CO, sono implicati nel rilasciamento NANC della trachea di cavia. Parole chiave: neurotrasmettitori, trachea di cavia, rilasciamento delle vie aeree. ABSTRACT. NEUROTRANSMITTERS IN THE AIRWAYS: PHARMACO- LOGICAL CHARACTERIZATION OF THE NON- ADRENERGIC NON-CHOLINER- GIC INIBITORY SYSTEM IN GUINEA-PIG TRACHEA. In order to characterize the role of nitric oxide (NO), vasoactive intestinal peptide (VIP), ATP and carbon monoxide (CO) in the neurally mediated EFS-induced relaxation of isolated guinea-pig trachea, we evaluated the relaxing responses before and after treatment with known blockers of either synthesis or action of each mediator. The role of NO and ATP was shown to be both significant and similar. Peptide mediators did not show a significant role. The role of CO was shown only incases of blockage of the other mediators. In conclusion, apart from the most well-known mediators, at least two other mediators, i.e. ATP, or a related purine, and CO, are involved in the NANC relaxation of guinea-pig trachea. Key words: neurotrasmitters, guinea-pig trachea, airway relaxation. Introduzione Il controllo nervoso non adrenergico, non colinergico (NANC) regola in maniera importante il tono delle vie aeree (1, 2). Il monossido di azoto (NO) e il polipeptide intestinale vasoattivo (VIP) sono considerati i principali neurotrasmettitori delle risposte inibitorie NANC (2, 4). In altri apparati viene attribuito tale ruolo anche a ATP (5, 7) e monossido di carbonio (CO) (8, 9), quest’ultimo noto per indurre broncodilatazione in vivo (10). Il CO è prodotto nei neuroni dalla eme-ossigenasi 2 (HO-2) (11) e agisce sul muscolo liscio attraverso il sistema della guanilato ciclasi solubile intracellulare (GCS) (10). Scopo di questo studio è stato di caratterizzare il ruolo di NO, VIP, ATP e CO nel rilasciamento neuromediato indotto dalla stimolazione elettrica di campo nella trachea di cavia. Materiali e metodi Preparati in toto di trachea di cavia sono stati mpolipeptide intestinale vasoattivoontati in un bagno termostatato e ossigenato e stimolati con treni di impulsi a frequenze da 3 a 10 Hz, in presenza di ioscina. Le risposte di rilasciamento, misurate come diminuzioni della pressione intratracheale, sono state valutate prima e dopo il trattamento in vitro con le seguenti sostanze: alfa-chimotripsina (2 U/ml), che inattiva i mediatori peptidici, L-NAME (10 -4 M), un inibitore della sintesi di NO, suramina (10 -4 M), un antagonista dei recettori purinergici, apamina (10 -7 M), un bloccante dei canali Ca 2+ -dipendenti del potassio, attivati dall’ATP, zinco-protoporfirina IX (ZnPP IX) (10 -5 M), un inibitore della HO-2, e 1H-[1,2,4]oxadiazolo-[4,3-a]quinoxalin-1-one (ODQ) (10 -5 M), un inibitore della GCS. L’analisi statistica è stata effettuata mediante analisi della varianza a una e a due vie e mediante test t di Student per dati appaiati. Risultati Il trattamento con L-NAME, apamina e ODQ, somministrati singolarmente, ha ridotto (p
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