You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
ПОВОЛЖСКИЙ
ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ВЕСТНИК Том 13, №2. 2022
(nRTK), причем первые выполняют функцию
по передаче внеклеточных сигналов в клетку,
а вторые осуществляют внутриклеточную
коммуникацию [12].
Семейство RTK включает рецептор инсулина
и рецепторы для многих семейств
факторов роста, таких как VEGF, FGF, PDGF
и эпидермальный фактор роста (EGF) [13].
Семейство генов, связанных с VEGF, включает
шесть секретируемых белков, а именно
VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E и
фактор роста плаценты (PIGF) [14], а семейство
VEGFR состоит из трех родственных RTK,
VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3 (рис. 2) [15].
VEGF-A — самый важный медиатор, опосредующий
его эффекты путем связывания
с двумя высокоаффинными RTK: VEGFR-1 и
VEGFR-2. PDGF являются вторым импортируемым
фактором роста, связанным с ангиогенезом.
Существует не менее четырех членов
семейства PDGF, а именно PDGF-A, PDGF-B,
PDGF-C и PDGF-D. PDGF действуют через два
RTK, известных как PDGFR-α и PDGFR-β [17].
Между тем, bFGF, принадлежащий к семейству
FGF, также вносит вклад в ангиогенез [18].
Связывание лиганда с его соответствующим
рецептором инициирует фосфорилирование
RTK и приводит к активации нижестоящих
сигнальных путей, таких как PI3K/Akt
и Ras/Raf/MEK/MAPK, которые участвуют в
пролиферации, миграции и апоптозе эндотелиальных
клеток [19]. Следовательно, низкомолекулярные
ингибиторы RTK рассматриваются
как рациональные мишени для
лечения злокачественных новообразований.
Одним из современных ИТК является кабозантиниб.
Кабозантиниб — ингибитор
пантирозинкиназы для VEGFR-1/2/3, рецепторов
c-Kit, c-Met и FLT-3 [20]. Одобрение
кабозантиниба FDA в ноябре 2012 г. для пациентов
с метастатическим медуллярным
раком щитовидной железы было основано
на исследовании III фазы (EXAM) [21]. В этом
исследовании, 330 пациентов с прогрессирующим
метастатическим медуллярным раком
щитовидной железы были рандомизированы
в группу кабозантиниба или плацебо. Исследование
достигло своей основной конечной
точки, увеличения выживаемости без
прогрессирования (ВБП) в группе кабозантиниба
(11,2 против 4,0 месяцев, p <0,001).
ЧОО составляла 28% для кабозантиниба по
сравнению с 0% для плацебо, в то время как
статистически значимой разницы в медиане
общей выживаемости (ОВ) не наблюдалось.
Наиболее частыми нежелательными явлениями
были диарея и синдром ладонно-подошвенной
эртиродизестезии [22].
В рандомизированном открытом исследовании
II фазы CABOSUN проведено сравнение
кабозантиниба с сунитинибом у пациентов
мПКР с промежуточным или плохим
прогнозом по критериям IMDC. В исследовании
CABOSUN получен результат, свидетельствующий
об улучшении такого показателя,
как ВБП в группе кабозантиниба по сравнению
с сунитинибом; медиана ВБП составила
8,2 месяца против 5,6 месяцев [23]. Данные
по ВБП представлены на рисунке 3.
Анализ подгрупп ВБП на основе факторов
стратификации показал относительный
эффект лечения, согласующийся с общими
результатами по популяции. ЧОО по данным
независимой оценки была примерно в два
раза выше в группе пациентов, получающих
кабозантиниб в сравнении с сунтинибом. Наблюдаемое
улучшение ВБП при применении
кабозантиниба по сравнению с сунитинибом
может быть частично связано с ингибированием
MET и AXL кабозантинибом в дополнение
к рецепторам VEGF. Анализ подгрупп
ВБП на основе уровня экспрессии MET был
в пользу кабозантиниба, а не сунитиниба
(HR<1). Лечение кабозантинибом приводило
к клинически значимому и статистически
значимому удлинению ВБП на основании независимой
оценки по сравнению с сунитинибом.
Таким образом, кабозантиниб является
одним из лучших вариантов лечения в качестве
терапии первой линии для пациентов
с мПКР промежуточной или плохой группы
прогноза.
10 Клинические исследования и опыт в онкологии