№2_2022

ПОВОЛЖСКИЙ
ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ВЕСТНИК Том 13, №2. 2022
the CHEK2 gene and a developed malignant neoplasm. The above clinical observation makes it possible to establish a link between
a germline mutation in the CHEK2 gene and the development of a rare malignant neoplasm at a young age in a patient. The paper
reflects the need for genetic testing in healthy relatives of the patient for the presence of a germline mutation in the CHEK2 gene,
which will allow for thorough screening measures for the early detection of malignant neoplasms.
Key words: CHEK2 associated malignancy, peritoneal pseudomyxoma, appendix cancer, hereditary cancer, cancer screening.
Введение
Внедрение массового параллельного
секвенирования в клиническую генетику
позволяет проводить скрининг множественных
генов предрасположенности к раку молочной
железы в одном анализе с меньшими
затратами. Эти генные панели теперь обычно
включают так называемые гены предрасположенности
к раку молочной железы «умеренного
риска», в том числе PALB2, CHEK2
и ATM [1-3]. Однако мутации в этих генах по
отдельности чрезвычайно редки, и имеются
ограниченные данные, позволяющие точно
оценить риск развития рака, связанного
с ними. Оценка возрастного кумулятивного
риска (пенетрантности) для рака молочной
железы, связанные со специфическими мутациями
в этих трех генах были ограничены
теми, которые наблюдались более часто, такие
как PALB2 c.1592delT, PALB2 c.3113G>A
и ATM c.7271T>G. По оценкам, эти мутации
связаны с 40% (95% ДИ от 17 до 77%), 91%
(95% ДИ от 44 до 100%) и 52% (95% ДИ от 28
до 80%) кумулятивного риска развития рака
молочной железы к возрасту 70 лет соответственно
[4-7]. Эти выводы, основанные
на анализе серий популяционных случаев в
семьях, показывают, что, по крайней мере,
некоторые мутации в этих генах «умеренного
риска» связаны с риском рака молочной
железы, сравнимым с таковым у средней патогенной
мутации в BRCA2: 45% (95% ДИ от
31 до 56%) [8]. Однако такие оценки неточны
и, кроме того, могут быть смешаны путем модификации
генетических вариантов или других
семейных факторов риска. Исследования
типа «случай-контроль» представляют собой
альтернативный подход к оценке рисков
рака, связанных с конкретными вариантами.
Этот дизайн может оценить относительный
риск напрямую, не делая предположения о
модифицирующем воздействии других факторов
риска. Самое ясное доказательство ассоциации
и самое точное оценки риска рака
молочной железы для редких вариантов мутаций
в генах PALB2, CHEK2 и ATM относятся к
укороченным белкам и вариантам сплайсинга.
Мутация в гене ATM c.7271C>G была связана
с более существенным риском развития
рака молочной железы в нескольких исследованиях
[7, 9]. В работе Le Calvez-Kelm F.
et al., рассчитано отношение рисков развития
рака, связанного с редкими мутациями
в CHEK2 из исследований с аналогичным
дизайном, было 6,18 (95% ДИ от 1,76 до 21,8)
для редких вариантов укорочения белка и
сплайс-соединений и 8,75 (95% ДИ от 1,06 до
72,2) для эволюционно маловероятных миссенс-замен
[10]. Вполне вероятно, что моноаллельные
мутации в PALB2, CHEK2 и ATM
могут быть связаны с повышенным риском
развития рака, кроме рака молочной железы,
как это наблюдалось для BRCA1 и BRCA2,
рака яичников и предстательной железы
[11-14]. Однако, за исключением рака поджелудочной
железы у носителей PALB2, мало
доказательств, подтверждающих или опровергающих
существование таких ассоциаций,
хотя несколько в некоторых родословных
эта связь прослеживалась [4, 8, 15-17].
Tominaga et al. [18] локализовали ген
CHEK2 на 22 хромосоме человека (22q12.1),
где он охватывает 54 kb (chr22: 28 687 743–
28 742 422; обратная цепь; GRCh38). Наиболее
выраженный вариант транскрипции 1
(NM_007194/ENST00000404276.6) кодирует
мРНК, состоящую из 15 экзонов с локализованным
в экзоне 2 началом трансляции.
Актуальность вариантов альтернативного
сплайсинга остается неясной, но их доля увеличивается
в опухолевых тканях [19]. Предполагаемое
связывание фактора транскрипции
66 Клинический случай